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.2018年7月15日：75:323-333。
doi:10.1016/j.actbio.2018.06.016。 Epub 2018年6月8日。

透明质酸组成的近红外荧光团优化了前列腺肿瘤异种移植物的手术成像

约书亚·J·苏切克 1, 尼古拉斯·沃伊丁内克 2, 威廉·M·佩恩 1, 梅根·B·福尔摩斯 1, 萨米克山·杜塔 三, 鲍文奇（Bowen Qi） 1, 考斯图布·达塔 三, 乍得A拉格兰奇 4, 亚伦·M·莫斯 5
附属公司

透明质酸组成的近红外荧光团优化了前列腺肿瘤异种移植物的手术成像

约书亚·J·苏切克等。 Acta生物标记物. .

摘要

手术切缘阳性增加了前列腺癌根治术后患者生化复发的风险，并需要抢救治疗。使用近红外（NIR）荧光造影剂的图像引导手术是检测残留癌组织的潜在方法。本研究的目的是评估三种透明质酸（HA）纳米粒（NP）制剂与NIR荧光团的对比增强前列腺癌的能力。HA通过和疏水配体氨基丙基-1-芘丁酰胺偶联来驱动纳米粒子自组装。吲哚菁绿（ICG）被物理化学地包埋在HA-NP中，称为纳米ICG。或者，Cy7.5直接偶联到两亲性HA，称为NanoCy7.5。用两个HA分子量合成了NanoCy7.5，以确定HA大小对PC3前列腺肿瘤异种移植物转运的贡献。通过一系列荧光成像、光谱图像引导手术和显微技术评估肿瘤的对比增强和相对生物分布。静脉注射NanoICG后24小时肿瘤信噪比（SNR）比ICG提高了2.9倍。含10kDa和100kDa HA的NanoCy7.5分别比Cy7.5提高了6.6倍和3.1倍。与周围组织相比，与NanoICG和NanoCy7.5（含10kDa HA）相比，通过图像引导系统可以清楚地确定PC3异种移植物的对比度增强。NIR荧光显微镜显示，含10kDa HA的NP中的Cy7.5分布在整个肿瘤中，而含100kDa HA或NanoICG的NanoCy7.5主要将染料传递到肿瘤边缘。CD31染色提示PC3肿瘤血管化不良。这些研究证明了一组HA衍生NP在体内识别前列腺肿瘤方面的功效，并表明通过调整这些NP的结构特性，可以实现对血管化不良肿瘤的优化输送。

重要声明：我们已经证明了一组近红外荧光（NIRF）纳米颗粒（NP）在前列腺癌异种移植模型中用于图像引导手术的潜力。当给小鼠注射共价偶联到（NanoCy7.5）的NIRF染料时，图像引导手术和离体器官成像显示出更大的肿瘤信号和对比度10k-PBA)或物理化学包裹在（NanoICGPBA公司)与游离染料相比，透明质酸（HA）NP。这些结果显示了利用这些NP作为工具检测肿瘤边缘并在手术中区分健康组织和肿瘤组织的潜力。此外，该项目为选择血管化不良肿瘤的最佳配方策略提供了见解。

关键词：Cy7.5；ICG；术中影像学；纳米粒子；聚合物共轭物；自我组装。

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数字

图1。
图1。
用于NIR染料包封或偶联的两亲性HA聚合物偶联物的结构。用10kDa或100kDa HA聚合物（黑色结构）与10wt%PBA（红色结构）共轭，合成了HA-PBA共轭物。（A） ICG（绿色结构）被物理包裹在HA-PBA中，而（B）Cy7.5-胺（绿色结构的）被EDC/NHS化学偶联到HA-PBA。Cy7.5，氰化物7.5；吲哚菁绿；透明质酸；PBA，氨丙基-1-芘丁酰胺。（C） ICG和Cy7.5的归一化荧光与相关组织的有效衰减系数光谱相比[39]。图1C经Springer Nature许可改编：纳米技术《生物成像：活体成像的第二个窗口》，AM Smith，MC Mancini，S Nie，©2009。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）
图2。
图2。
HA和HA共轭物的尺寸排除色谱报告为dRI光谱。HA、HA-PBA和HA-PBA-Cy7.5样品使用10 kDa HA（A，B）或100 kDa HA（C，D）制备，并在水缓冲液（B，D）或50:50水缓冲液DMSO（“拆卸缓冲液”，A，C）中制备。（A） 显示了拆卸的HA共轭物之间的差异，比较了三个10kDa HA样品之间的大小差异。与显示组装共轭物SEC轮廓的（B）相比，由于形成自组装纳米粒子的聚合物链之间的关联，样品看起来稍微大一些。100kDa HA样品也有同样的趋势，其中组装（D）样品略大于拆卸（C）样品。
图3。
图3。
造影剂在PC3荷瘤裸鼠体内给药后的生物分布。（A-C）代表性NIR荧光图像体外静脉注射指定的造影剂（1.2 nmol[984 ng]Cy7.5/小鼠用于Cy7.5-胺，NanoCy7.5）24小时后收获的器官10k-PBA，或NanoCy7.5100k-多溴联苯). 所有图像都是“800 nm”通道，覆盖在珍珠三部曲成像系统的亮场照片上。器官标签：T，肿瘤；H、 心脏；卢、龙；Sp，脾脏；P、 胰腺；李，肝脏；M、 肌肉（即股四头肌）；B、 骨（即股骨）；K、 肾脏；F、 肿瘤旁脂肪组织伴潜在淋巴；I.LN，皮肤附着的腹股沟淋巴结。（D） 静脉给药NanoCy7.5偶联物和Cy7.5-胺对照24小时后收集的器官荧光强度的定量总结，其中条形图表示N=4只小鼠的平均像素信噪比（SNR；平均值±s.D），一些肿瘤有两部分。****p<0.0001，采用Tukey多重比较试验进行双向方差分析。（E，F）的代表性NIR荧光图像体外静脉注射指定的造影剂（ICG和NanoICG用10 nmol[7.75μg]ICG/小鼠）24小时后收获的器官PBA公司). （G） NanoICG中荧光强度的定量总结PBA公司和ICG对照组，其中条形表示ICG的N=3只小鼠和NanoICG的N=4只小鼠的平均像素SNR（平均值±SD）PBA公司一些肿瘤有两部分*p<0.05，**p<0.01，未配对t吨-测试。（H） 肿瘤SNR用缩放到相同水平的肿瘤的代表性NIR荧光图片显示，以更好地显示组间差异，#p<0.05，##p<0.01，####p<0.0001，使用Tukey多重比较测试对Cy7.5组进行单因素方差分析，以及##ICG组的Mann-Whitney检验p<0.01。
图4。
图4。
PC3荷瘤裸鼠的肿瘤器官比率。（A） 肿瘤对肌肉，（B）肿瘤对肝脏，（C）肿瘤对肾脏，以及（D）肿瘤对脾脏SNR比率，从体外图2中的图像*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****使用Tukey多重比较测试进行p<0.0001单因素方差分析。
图5。
图5。
皮下PC3前列腺肿瘤小鼠的图像引导手术。（A） 静脉注射指定的造影剂（1.2 nmol Cy7.5-胺，NanoCy7.5）24小时后，使用代表性小鼠的FIGSS进行肿瘤手术检测10k-PBA，或NanoCy7.5100k-多溴联苯；ICG和NanoICG用10 nmol ICG/小鼠PBA公司). 当激光照射肿瘤和切除肿瘤时，拍摄图像。对3只ICG小鼠和4只其他组小鼠进行模拟图像引导手术。（B） 来自（a）所示各组中代表性小鼠的切除肿瘤和肌肉（即股四头肌）的光谱信号。所有组的积分时间为1s，NanoCy7.5的激发功率设置为30mW10k-PBA所有其他组为80 mW。将曲线归一化为80 mW激励功率。（C） 基于强度对波长曲线的AUC的切除肿瘤和肌肉的光谱信号的总结。数值表示为平均值±SD（对于NanoCy7.5，n=210k-PBA，ICG肌肉n=3，所有其他组n=4）*p<0.05，**p<0.01；通过双向方差分析和Tukey方法进行多重比较确定。#p<0.05；由未成对确定t吨-测试。
图6。
图6。
近红外染料在肿瘤中的分布。（A） 冷冻切片后显示的NIR纳米粒子的NIR通道中肿瘤的代表性荧光显微照片。比例尺=100μm。（B） 用指示的染料（Masson三色）或抗体（抗mCD31，内皮标记物；抗hKi67，增殖标记物；以及抗hCD44，HA的细胞表面受体）对代表性肿瘤切片进行染色。用抗体染色的切片（显示为棕色）用苏木精复染（显示为蓝色）。CD31-阳性血管用黄色箭头标记。比例尺=50μm。（对于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版。）
图7。
图7。
纳米颗粒-NIR染料在肿瘤中分布的观察总结。在测试的纳米颗粒中，NanoCy7.510公里PBA化学偶联Cy7.5具有最高的信噪比（SNR），在图像引导手术中具有高信号，在显微镜下，NIR信号分布在整个肿瘤中。纳米Cy7.5100k-多溴联苯与游离Cy7.5-胺相比，信噪比增加，但肿瘤与器官的分布较低，在图像引导手术期间对比度较低，因为背景组织中的信号较高，肿瘤渗透性较低。自NanoICG以来PBA公司我们假设染料在到达肿瘤之前从NP中释放出来。纳米ICGPBA公司具有较低的信噪比值，但由于背景组织信号较低，肿瘤-器官分布值较大，在图像引导手术中具有暗淡但肿瘤特异性的信号，释放的ICG对肿瘤的渗透性较低。纳米颗粒不会按比例绘制。
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