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.2018年7月；8(7):850-865.
doi:10.1158/2159-8290.CD-17-1211。 Epub 2018年6月6日。

NF-κB依赖性淋巴增强因子协同作用促进肾癌转移

保罗·罗德里格斯 1, Saroor A帕特尔 1, 路易丝·海伍德 2, 艾奥娜·奥兰 1, 埃里卡·沃伊塔索娃 1, 赛富尔·沙夫鲁丁 1 三, 纳齐夫·扎伊尼 1, 艾玛·K·理查森 1, 约翰娜·伯格 4, 安妮·沃伦 5, 格兰特·德·斯图尔特 4, Kourosh Saeb Parsy公司 6, 萨米思·萨马拉基瓦 1, 萨卡里·瓦哈兰塔 7
附属公司

NF-κB依赖性淋巴增强因子协同作用促进肾癌转移

保罗·罗德里格斯等。 癌症发现. 2018年7月.

摘要

转移是指癌细胞向远处器官扩散，导致大多数癌症相关死亡。几乎没有发现转移特异性驱动基因突变，这表明异常基因调控是转移特征的来源。然而，转移基因表达程序是如何产生的尚不清楚。在这里，利用人源性肾癌转移模型，我们确定了促进转移癌进展的转录增强因子。特定增强子和增强子簇在转移癌细胞群中被激活，相关的基因表达模式可以预测临床样本中的不良患者预后。我们发现肾癌转移相关增强子补体由多个协同激活的组织特异性增强子模块组成。具体而言，我们确定并从功能上表征了肾癌驱动因子HIF2A和NF-κB驱动的淋巴因子激活的协同调节增强子簇，作为转移的介质体内我们的结论是，致癌途径可以通过生理表观遗传增强子状态的跨谱系合作获得转移表型。意义：肾癌与转移引起的显著死亡率相关。我们的研究表明，在转移性肾癌中，功能重要的转移基因通过来自遥远发育谱系的基因调控增强子模块的协同作用被激活，从而为转移性癌症的起源提供线索。癌症发现；8（7）；850-65. ©2018 AACR版权所有。本文在第781页的in This Issue专题中重点介绍.

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：作者声明没有潜在的利益冲突。

数字

图1
图1。转移性肾癌中的增强激活景观。
A、，实验方法示意图。尾静脉接种786-O（顶部）和M1A（底部）细胞40天后小鼠肺的人波形蛋白免疫组化。比例尺5mm。B、，左侧，热图显示转移性ccRCC亚群（M1A和LM1）中314个H3K27ac富集区（红色侧栏）和161个H3K27ac缺失区（蓝色侧栏）基因组区域的标准化H3K17ac ChIP-seq信号与其对应的亲本系相比。显示了以H3K27ac峰为中心的10kb区域。右，所有475个增强子元件的ChIP-seq信号的折痕中值变化。C中，转移细胞中H3K27ac信号增强的基因组区域示例。D、，相对于已知转录物，富集和缺失H3K27ac区域的基因组分布。E、，热图显示标准化H3K4me1 ChIP-seq信号，基因组区域如图B所示。F、，不同位置转录物相对于H3K27ac区域改变的相对mRNA表达。来自786和OS系统的两个RNA-seq实验的数据加起来，胡须的四分位间距为1.5倍。带Bonferroni校正的Wilcoxon秩和检验。G中，具有一个或≥2个相关H3K27ac区域改变的转录物的相对mRNA表达。来自786和OS系统的两个RNA-seq实验的数据，胡须为1.5 x四分位间距。**P=0.002，Wilcoxon秩和检验。H、，与激活（MAE ON）和非激活（MAE-OFF）H3K27ac-enricehd MAE相关的不同位置转录物的mRNA表达折叠变化（肿瘤/正常）。来自10个正常和匹配的人类ccRCC样本的RNA-seq数据，胡须为1.5 x四分位间距。带Bonferroni校正的Wilcoxon秩和检验。我，TCGA ccRCC队列中的无进展生存率，患者根据模型系统中与H3K27ac区域改变相关的mRNA的Z评分总和进行分类，前20%为红色，后20%为蓝色，中间60%为灰色。P值源自Cox比例风险模型，其中Z分数之和用作连续变量。N=400
图2
图2。CRISPRi对MAE活性的特异性抑制。
A、，M1A细胞中314个富含H3K27ac的MAE的平均ChIP-seq信号。B、，按H3K27折叠变化（FC）排列的10个最显著富集的p300的MAE显示为灰色条，P值显示为红色。C、，CRISPRi介导的增强子活性抑制策略。使用表达来自独立U6启动子的两个sgRNAs的慢病毒载体将dCas9-KRAB引导至MAE内的p300峰。D、，第2染色体上MAE-1/MAE-126位点的H3K27ac ChIP-seq信号。E、，H3K27ac ChIP-seq信号显示CRISPRi介导的MAE-1和MAE-126靶向作用。F、，CRISPRi介导的增强子靶向对H3K27ac富集的全基因组效应。
图3
图3。增强剂促进转移定植。
A、，CRISPRi介导靶向MAE-1、MAE-2和MAE-126对M1A细胞肺转移适应度的影响。尾静脉接种300000个细胞7周后小鼠的正常肺光子通量。通过带Bonferroni校正的单尾Wilcoxon秩和检验计算的P值。对于Ctrl，N=13；对于iMAE-1.1，N=5；对于iMA E-1.2，N=7；对于iMAC E-2，N=7,对于iMAE-126，N=5。触须延伸到数据极端。B、，A所示实验中的代表性生物发光图像。C、，实验中代表性肺部的肺转移灶的组织学定量显示为：A.Ctrl为3，iMAE-1.1为4，iMAE1.2为3，iMAE-2为3，而iMAE-126为5。水平条表示样本平均值。通过带Bonferroni校正的单侧Student t检验计算的对数转换数据的P值。D、，小鼠肺的代表性人类波形蛋白免疫组织化学定量C。比例尺5mm。E、，尾静脉接种300000 M2B细胞9周后小鼠的正常肺光子通量。通过单尾Wilcoxon秩和检验计算的P值。两组均为N=6。晶须延伸至数据极端。F、，E。G中，两组的实验代表肺的肺转移灶的组织学定量如E.N=3所示。水平条表示样本平均值。通过单侧Student t检验计算的对数转换数据的P值。H、，小鼠肺的代表性人类波形蛋白免疫组织化学定量G。比例尺5mm。我，用所示结构转导的M1A细胞的体外增殖。每个时间点N=3。晶须代表S.D.Two-sided Student的t-test。iMAE1.1和iMAE-126的P=0.82和0.69。
图4
图4。共同调控的MAE-1/MAE-126增强子簇支持CXCR4表达。
A、，热图显示了786-O和M1A细胞中MAE-1/MAE-126位点两侧3.6Mb区域的Hi-C信号和预测的TAD（绿色三角形）。包含MAE-1/MAE-126位点的TAD，用星号突出显示。B、，A组中突出显示的TAD特写显示了已知基因及其与MAE-126和MAE-1的关系。C、，RNA-seq数据显示CRISPRi介导的靶向MAE-1和MAE-126对MAE-1 10Mb内基因表达的影响。Ctrl为6，iMAE1.1为4，iMAE-1.2为4，而iMAE-126为2，技术复制。D、，通过qRT-PCR测量用所示CRISPRi构建物转导的M1A细胞中的mRNA表达。三个实验的平均值。误差条S.E.M。E、，用所示CRISPRi构建物转导的M1A和M2B细胞中的Western blot。给出了三个典型的实验。F-G中，SUZ12型(F类)和H3K27me3(G公司)ChIP，然后在CXCR4系列CRISPRa介导的增强子激活反应位点。两个实验的平均值。误差条S.E.M。H、， CXCR4系列通过qRT-PCR测定表达所示结构的786-O细胞的mRNA表达。三个实验的平均值。误差条S.E.M。我，免疫印迹法测定786-O细胞中CXCR4蛋白的表达。给出了三个典型的实验。
图5
图5。CXCR4是MAE-1/MAE-126驱动的转移定植的功能介质。
A、，尾静脉接种300000个表达指定结构的M1A细胞5周后，小鼠的正常肺光子通量。Ctrl-EV的N=9，iMAE-1.1-EV的N=8，iMAE-1.1-CXCR4的N=9。通过带Bonferroni校正的单尾Wilcoxon秩和检验计算的P值。晶须延伸至数据极端。B、，A所示实验中的代表性生物发光图像。C、，来自实验的代表性肺的肺转移灶的组织学定量如A.N所示。所有组的N＝3。水平条表示样本平均值。通过带Bonferroni校正的单侧Student t检验计算的对数转换数据的P值。D、，小鼠肺的代表性人类波形蛋白免疫组织化学定量C。比例尺5mm。
图6
图6。转移性ccRCC中MAE-1/MAE-126活化的机制。
A、，瞬时报告分析显示突变HIF基序对M1A细胞中MAE-126增强子活性的影响。三个实验的平均值。错误栏S.E.M.双面学生的t-test。B、，底部，sgMAE-1靶向M1A细胞的基因组MAE-1缺失情况。顶部，哺乳动物最常删除的区域的序列比对，一个保守的RELA/p65基序以红色突出显示。sgMAE-1 PAM序列以黑色下划线。C、， CXCR4系列用qRT-PCR测定M1A细胞中mRNA的表达。三个实验的平均值。误差条S.E.M。D、，通过免疫印迹法测定M1A细胞中CXCR4蛋白的表达。给出了三个典型的实验。E、，瞬时报告分析显示突变的RELA/p65基序对M1A细胞中MAE-1增强子活性的影响。五个实验的平均值。错误栏S.E.M.双面学生的t-test。F、，的相关性CXCR4系列TCGA ccRCC数据集中NF-kappaB活性的mRNA表达。N=506；PCC，皮尔逊相关系数。G中，p65 MAE-1基因座的ChIP-seq数据。黑色条表示MAE-1。H、，CRISPR/Cas9介导的MAE-1靶向性对M1A细胞肺转移适应度的影响。尾静脉接种300000个细胞9周后小鼠的正常肺光子通量。两组均为N=6。单尾Wilcoxon秩和检验。晶须延伸至数据极端。我，H。J、，两组代表性肺转移灶的组织学定量如H.N=3所示。水平条表示样本平均值。通过单侧Student t检验计算的对数转换数据的P值。
图7
图7。转移性ccRCC中的交叉连接增强因子协同作用。
A、，同源小鼠Mae-1区的H3K27ac ChIP-seq信号。黑色条表示Mae-1。B、，热图显示路线图表观基因组学项目111个生理组织中294/314个MAE的活性。柱色码表示正常组织类型，有关相关表观遗传状态的描述，请参见补充图15B。红条突出显示了活跃于各种淋巴组织中的增强子模块。C、，ENCODE p65 ChIP-seq数据显示人类淋巴母细胞系中MAE-1位点（黑色矩形）结合。D、，模型：转移基因通过增强子模块的跨谱系合作被激活，增强子组件与先前激活的增强子（灰色峰值）协作以增加转移适应度。
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