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.2018年3月23日；2(5):582-594.
doi:10.1002/hep4.1172。 eCollection 2018年5月。

富肝转录因子表达与人类慢性肝衰竭

豪尔赫·古兹曼-勒佩 1, 爱德华多·塞万提斯-阿尔瓦雷斯 1 2, 亚历山德拉·科林·德·奥尔特 1, 杨旺（Yang Wang） 1 3, 温迪·M·马尔斯 1, 小田义直 4, 尤基·贝基 5, 下川正弘 5, 王焕林 5, 吉津富昭（Tomoharu Yoshizumi） 5, 前原义彦 5, 亚伦·贝尔 1, 艾拉·福克斯 6 7, Kazuki Takeishi先生 1 5, 亚历杭德罗·索托·古铁雷斯 1
附属公司

富肝转录因子表达与人类慢性肝衰竭

豪尔赫·古兹曼-勒佩等。 肝素Commun. .

摘要

终末期肝病中肝脏衰竭的机制仍不清楚。肝细胞中转录因子网络的破坏被认为可以介导动物的终末期肝衰竭。然而，这一假设在人类受试者中尚未被探索。为了研究人类慢性肝衰竭终末期转录因子表达的相关性，我们分析了肝脏富集转录因子（LETFs）肝细胞核因子（HNF）4α、HNF1α、叉头盒蛋白A2（FOXA2）、CCAAT/增强子结合蛋白（CEBP）α和CEBPβ的表达。然后，我们选择了负责一些肝功能的下游基因（鸟氨酸转羧酶[OTC]、细胞色素P450 3A4[CYP3A4]、凝血因子VII[F7]、钙粘蛋白1[CDH1]、磷酸化ezrin（Thr567）/radixin（Thr554）/moesin（Thr5508）[p-ERM]、磷酸肌球蛋白轻链[p-MLC]、低密度脂蛋白受体相关蛋白1[LRP1])根据Child-Pugh分类、终末期肝病模型评分和炎症活动/纤维化程度，对处于肝功能失代偿不同阶段的患者的肝组织进行检测。我们首先检查了LETF的差异表达，并确定转录和蛋白表达以及肝功能之间是否存在关系。我们发现HNF4α表达下调，并与肝功能障碍程度密切相关(P（P）=0.001），纤维化阶段(P（P）=0.0005）和血清总胆红素水平(P（P）=0.009;第页=0.35），白蛋白(P（P）< 0.001;第页=0.52）和凝血酶原时间活性(P（P）=0.002;第页=0.41）。HNF4α的表达也与CYP3A4、OTC和F7以及CDH1 RNA水平相关。Rho/Rho相关蛋白激酶途径与报道的RhoA功能上游调节器LRP1一致，也有差异表达，该途径与HNF4α的调节有关。结论：HNF4α和LETF的其他成员似乎是慢性肝衰竭患者肝细胞功能的重要调节器。(肝病传播2018;2:582-594).

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图1
图1
肝脏富集转录因子的表达水平，按Child-Pugh分类分组。根据Ct方法分析基因表达水平，靶量归一化为β-actin，并与对照样品相关。使用实时逆转录聚合酶链反应分析（A）HNF4α、（B）FOXA2、（C）HNF1α、（D）CEBPα和（E）CEBPβ的相对表达。使用四组间的单向方差分析比较表达值。为了比较每个实验组与对照组的mRNA表达值，学生t吨使用了测试。（F） 通过免疫组织化学分析肝脏样本（正常肝脏[n=5]、Child-Pugh A[n=5]、Child-Pugh B[n=5]和Child-Pugh C[n=13]）中HNF4α和FOXA2的表达，并定量肝细胞核中的免疫反应性（放大×40）。缩写：HBV、乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒。数据表示为平均值±SEM。
图2
图2
HNF4α表达与临床参数之间的回归分析。根据Ct法分析Child‐Pugh A、B和C患者样本中的基因表达水平，靶量归一化为β-actin，并与对照样本相对。散点图显示了（A）HNF4α的表达与总胆红素水平、（B）血清白蛋白、（C）凝血酶原时间活性和（D）MELD评分之间的相关性。
图3
图3
肝富集转录因子与组织学肝硬化的比较。肝脏用Masson三色染色，并使用New Inuyama和Ishak分类评估纤维化。数据根据Ct方法进行分析，靶量归一化为β-actin，并与对照样品相关。比较组织学肝硬化和非肝硬化之间（A）HNF4α、（B）FOXA2、（C）HNF1α、（D）CEBPα和（E）CEBPβ的相对表达。（F） 使用Masson三色染色法评估每个Child-Pugh分类（A、B和C）中的肝纤维化和病因，并使用Ishak组织纤维化评分（放大倍数×10）进行评分。缩写：ETOH，乙醇；乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒。
图4
图4
HNF4α表达与肝功能基因。根据Ct法分析Child‐Pugh A、B和C患者样本中的基因表达水平，靶量归一化为β-actin，并与对照样本相对。散点图显示了（A）HNF4α和OTC、（B）CYP3A4、（C）F7和（D）E-钙粘蛋白表达之间的相关性。
图5
图5
根据Child‐Pugh分类对人类肝脏中机械扭曲分子进行免疫组织化学分类。通过免疫组织化学（放大×40）分析（A）p-ERM、（B）磷酸化MLT和（C）LRP1的表达。缩写：HBV、乙型肝炎病毒；丙型肝炎病毒。
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