Protection from cytomegalovirus viremia following glycoprotein B vaccination is not dependent on neutralizing antibodies

doi:10.1073/pnas.1800224115

.2018年6月12日；115(24):6273-6278.

doi:10.1073/pnas.1800224115。 Epub 2018年4月23日。

糖蛋白B疫苗接种后对巨细胞病毒血症的保护不依赖于中和抗体

附属公司

¹英国伦敦NW3 2PF伦敦大学学院免疫与移植研究所。
²德国埃尔朗根大学弗里德里希·阿莱克桑德-纽伦堡分校科林斯与莫勒库拉病毒研究所，邮编：91054。
^三伦敦都市大学细胞和分子免疫学研究中心，英国伦敦N7 ND8。
⁴临床开发，赛诺菲巴斯德，69280 Marcy l'Etoil，France。
⁵英国伦敦NW3 2PF大学学院免疫与移植研究所；matthew.reeves@ucl.ac.uk。

PMID： 29686064
预防性维修识别码： PMC6004462型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.1800224115

糖蛋白B疫苗接种后对巨细胞病毒血症的保护不依赖于中和抗体

伊洛娜·巴拉尼亚克等。美国国家科学院程序. 2018.

.2018年6月12日；115(24):6273-6278.

doi:10.1073/pnas.1800224115。 Epub 2018年4月23日。

附属公司

¹英国伦敦NW3 2PF伦敦大学学院免疫与移植研究所。
²德国埃尔朗根大学弗里德里希·阿莱克桑德-纽伦堡分校科林斯与莫勒库拉病毒研究所，邮编：91054。
^三伦敦都市大学细胞和分子免疫学研究中心，英国伦敦N7 ND8。
⁴临床开发，赛诺菲巴斯德，69280 Marcy l'Etoil，France。
⁵英国伦敦NW3 2PF大学学院免疫与移植研究所；matthew.reeves@ucl.ac.uk。

PMID： 29686064
预防性维修识别码： PMC6004462型
DOI（操作界面）： 10.1073/pnas.1800224115

摘要

人巨细胞病毒（HCMV）是移植患者和先天性感染的重要病原体。此前，我们证明，在实体器官移植前接种重组病毒糖蛋白B（gB）/MF59佐剂制剂可降低移植后的病毒载量参数。移植后病毒血症的减少与针对gB的抗体滴度直接相关，而对gB的体液反应很重要。在这里，我们表明，来自接种血清阴性患者的血清在体外几乎没有证据表明对无细胞HCMV有中和抗体反应。此外，血清阴性疫苗接种者的血清对病毒传播试验中与细胞相关的HCMV株的复制影响最小。此外，尽管自然感染可以诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）反应，但对血清阴性疫苗的血清学分析再次表明，没有证据表明新产生了实质性的ADCC抗体反应。最后，疫苗接种后对gB主要抗原域的反应分析是可变的，与自然感染相比，其模式是不同的。综上所述，这些数据表明，gB疫苗引起的保护作用是通过血清阴性疫苗的作用机制产生的，而这种作用机制无法用中和或ADCC的诱导来解释。更一般地说，这些数据来源于证明gB疫苗具有保护性的人类挑战模型，强调需要对新HCMV疫苗进行更复杂的分析，而不仅仅是量化体外诱导有效中和抗体反应的能力。

关键词：巨细胞病毒；体液免疫；疫苗。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明：Sylvie Pichon是赛诺菲巴斯德的员工。然而，出版这份手稿没有任何个人经济收益。

数字

**图1。**
接种疫苗不会促进血清阴性的中和抗体反应。(A类)HCMV与不同浓度的抗gB单克隆抗体（ITC88和2F12）、IgG1同型对照或培养基孵育1h，然后用于感染HFF（MOI=0.5）。IE阳性率为24 hpi。n个= 3. (B类)HCMV与血清阳性或血清阴性患者的血清孵育1小时，这些患者的血清接种了gB或给予安慰剂，然后用于感染HFF（MOI=1）。对移植当天（接种疫苗后）分离的血清流行情况进行分析。IE阳性率为24 hpi，并进一步分层至病毒血症患者。n个= 3. (C类)HCMV与血清阴性患者的血清孵育1小时，这些患者的血清接种了gB或给予安慰剂，然后用于感染HFF（MOI=1）。对移植当天（接种疫苗后）分离的血清流行情况进行分析。对pp28阳性率进行120 hpi评分，并将其进一步分为出现病毒血症的患者。n个= 3.

**图2。**
接种血清阴性的血清不能控制细胞相关HCMV在体外的传播。(A类)用Merlin-IE2-GFP感染HFF（MOI=0.01），监测感染进展2周。显示感染后1、6、9和14天GFP表达的典型图像。用DAPI对细胞进行复染，以显示细胞层。(B类和C类)感染Merlin-IE2-GFP的HFF(B类)或梅林(C类)感染后2周，用ITC88（100μg/mL）和病毒扩散试验培养24 hpi。用GFP（细胞相关）或IE免疫染色（无细胞）计算感染率。n个= 3. (D类)感染Merlin（无细胞）或Merlin-IE2-GFP（细胞相关）的HFF在无血清（对照）、血清阳性血清或血清阴性血清的情况下孵育24 hpi。2周后，用GFP（细胞相关）或IE免疫染色（无细胞）计算感染率。n个= 3. (E类)将感染Merlin-IE2-GFP（细胞相关）的HFF与无血清（感染细胞）、健康供者血清阳性[HCMV（+）]血清或血清阴性[HCMV]血清孵育24 hpi。另外，HFF与接种gB疫苗或安慰剂的血清阳性或血清阴性患者的血清孵育。分析移植当天（接种后）的血清流行情况。2周后，用GFP（细胞相关）计算感染率。n个= 3. 将患者进一步分为经历过病毒血症的患者和没有经历过病毒血症的患者。

**图3。**
血清阳性者中未检测到针对gB的ADCC抗体反应增加。(A类)研究ADCC活动证据的门控策略。然后对定义为CD56+CD3−的NK细胞进行CD107a表达或IFNg检测。PMA/离子霉素作为阳性对照。(B类)血清阳性和血清阴性供者健康供者血清的滴定，以确定其促进NK细胞CD107a表达的能力。(C类和D类)肝和肾器官移植时血清阳性受者ADCC反应的数据总结。安慰剂与疫苗或病毒血症与无病毒血症之间的比较。n个= 3.

**图4。**
接种疫苗不会在血清阴性的情况下诱发针对gB的可检测ADCC抗体反应。(A类–D类)对多次就诊的纵向血清样本进行ADCC增殖活性分析。样本为接种后或移植时（d0）或移植后7天（d7）的流行率（v#1）或1（v#2）、2（v#3）、6（v#4）和7（v#5）mo。使用未刺激细胞或健康供者血清阴性血清显示基线阴性对照，PMA/离子霉素作为阳性对照。

**图5。**
疫苗接种诱导了与自然感染不同的表位反应模式。(A类–*H（H）*)对接种后0个月或1、2、6和7个月的血清流行情况进行ELISA。预接种代表背景。抗AD1的ELISA ODs(A类)，AD2(C类)，AD4(E类)和AD5(*G公司*)将显示响应。或者，使用移植后结果对数据进行分层(B类,D类,F类、和*H（H）*)评估反应对病毒血症的影响。使用非参数Mann–Whitney测量统计显著性U型测试。ns，无显著性。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

重组巨细胞病毒糖蛋白B疫苗：重新思考保护的免疫学基础。
Schleiss先生。 Schleiss先生。美国国家科学院院刊2018年6月12日；115(24):6110-6112. doi:10.1073/pnas.1806420115。Epub 2018年6月6日。美国国家科学院院刊2018。 PMID：29875141 免费PMC文章。没有可用的摘要。

类似文章

对MF59人巨细胞病毒糖蛋白B疫苗的表位特异性体液反应：抗-AD2水平与对病毒血症的保护作用相关。
Baraniak I、Kropff B、McLean GR、Pichon S、Piras-Douce F、Milne RSB、Smith C、Mach M、Griffiths PD、Reeves MB。 Baraniak I等人。传染病杂志。2018年5月25日；217(12):1907-1917. doi:10.1093/infdis/jiy102。传染病杂志。2018 PMID：29528415 免费PMC文章。
血清阴性糖蛋白B疫苗获得的人巨细胞病毒变异的宿主内动力学。
Nelson CS、Vera Cruz D、Su M、Xie G、Vandergrift N、Pass RF、Forman M、Diener-West M、Koelle K、Arav-Boger R、Permar SR。 Nelson CS等人。《维罗尔杂志》。2019年2月19日；93（5）：e01695-18。doi:10.1128/JVI.01695-18。2019年3月1日印刷。《维罗尔杂志》。2019 PMID：30518646 免费PMC文章。临床试验。
人巨细胞病毒糖蛋白B核苷修饰mRNA疫苗诱导抗体应答的持久性和广度高于MF59辅助gB蛋白免疫。
Nelson CS、Jenks JA、Pardi N、Goodwin M、Roark H、Edwards W、McLellan JS、Pollara J、Weissman D、Permar SR。 Nelson CS等人。《维罗尔杂志》。2020年4月16日；94（9）：e00186-20。doi:10.1128/JVI.00186-20。2020年4月16日印刷。《维罗尔杂志》。2020 PMID：32051265 免费PMC文章。
下一代重组人巨细胞病毒疫苗候选株为gB。
Lilja AE，Mason PW。 Lilja AE等人。疫苗。2012年11月19日；30(49):6980-90. doi:10.1016/j.vaccine.2012.09.056。Epub 2012年10月3日。疫苗。2012 PMID：23041121 审查。
抗人巨细胞病毒新型疫苗的研制。
崔X，Snapper CM。崔X等。 Hum疫苗免疫疗法。2019;15(11):2673-2683. doi:10.1080/21645515.2019.1593729。Epub 2019年4月24日。 Hum疫苗免疫疗法。2019 PMID：31017831 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

超越bNAbs：非中性抗体在病毒感染中的治疗应用的用途、风险和机会。
Mader K，Dustin LB。 Mader K等人。抗体（巴塞尔）。2024年4月3日；13(2):28. doi:10.3390/antib13020028。抗体（巴塞尔）。2024 PMID：38651408 免费PMC文章。审查。
多价巨细胞病毒糖蛋白B核苷修饰mRNA疫苗没有显示出更大的抗体宽度。
Wang HY、Li L、Nelson CS、Barfield R、Valencia S、Chan C、Muramatsu H、Lin PJC、Pardi N、An Z、Weissman D、Permar SR。 Wang HY等。 NPJ疫苗。2024年2月20日；9(1):38. doi:10.1038/s41541-024-00821-3。 NPJ疫苗。2024 PMID：38378950 免费PMC文章。
用复制缺陷的巨细胞病毒疫苗接种会产生一种不同于自然感染的糖蛋白B特异性单克隆抗体。
Valencia SM、Rochat E、Harnois MJ、Dennis M、Webster HS、Hora B、Kumar A、Wang HS、Li L、Freed D、Zhang N、An Z、Wang D、Permar SR。 Valencia SM等人。 NPJ疫苗。2023年10月10日；8(1):154. doi:10.1038/s41541-023-00749-0。 NPJ疫苗。2023 PMID：37816743 免费PMC文章。
PRRSV感染和适应性免疫反应机制的研究进展。
蔡H，张H，程H，刘M，文S，任J。蔡华等。病毒。2023年6月27日；15(7):1442. doi:10.3390/v15071442。病毒。2023 PMID：37515130 免费PMC文章。审查。
人类巨细胞病毒的基因组和地理结构。
Charles OJ、Venturini C、Gantt S、Atkinson C、Griffiths P、Goldstein RA、Breuer J。 Charles OJ等人。美国国家科学院院刊2023年7月25日；120（30）：e2221797120。doi:10.1073/pnas.2221797120。Epub 2023年7月17日。美国国家科学院院刊，2023年。 PMID：37459519 免费PMC文章。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Legendre C，Pascual M.提高面临巨细胞病毒感染风险的实体移植受者的预后：迟发性疾病和间接后果。临床感染疾病。2008;46:732–740.-公共医学
1. Griffiths P，Baraniak I，Reeves M。人类巨细胞病毒的发病机制。病理学杂志。2015;235:288–297.-公共医学
1. Arvin AM、Fast P、Myers M、Plotkin S、Rabinovich R。国家疫苗咨询委员会预防巨细胞病毒病的疫苗开发：国家疫苗顾问委员会的报告。临床传染病。2004;39:233–239.-公共医学
1. Bernstein DI等。CMV血清阴性成人志愿者中巨细胞病毒α病毒复制子疫苗的随机、双盲、1期试验。疫苗。2009;28:484–493.-公共医学
1. Plotkin SA等。Towne株减毒病毒疫苗在血清阴性肾移植受者中的多中心试验。移植。1994;58:1176–1178.-公共医学

出版物类型

行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

WT_/Wellcome信托/英国

LinkOut-更多资源

全文源
其他文献来源
- 镜片-专利引文
- scite智能引文
医疗
- MedlinePlus消费者健康信息
- MedlinePlus健康信息

[1] Legendre C，Pascual M.提高面临巨细胞病毒感染风险的实体移植受者的预后：迟发性疾病和间接后果。临床感染疾病。2008;46:732–740.-公共医学

[2] Legendre C，Pascual M.提高面临巨细胞病毒感染风险的实体移植受者的预后：迟发性疾病和间接后果。临床感染疾病。2008;46:732–740.-公共医学

[3] Griffiths P，Baraniak I，Reeves M。人类巨细胞病毒的发病机制。病理学杂志。2015;235:288–297.-公共医学

[4] Griffiths P，Baraniak I，Reeves M。人类巨细胞病毒的发病机制。病理学杂志。2015;235:288–297.-公共医学

[5] Arvin AM、Fast P、Myers M、Plotkin S、Rabinovich R。国家疫苗咨询委员会预防巨细胞病毒病的疫苗开发：国家疫苗顾问委员会的报告。临床传染病。2004;39:233–239.-公共医学

[6] Arvin AM、Fast P、Myers M、Plotkin S、Rabinovich R。国家疫苗咨询委员会预防巨细胞病毒病的疫苗开发：国家疫苗顾问委员会的报告。临床传染病。2004;39:233–239.-公共医学

[7] Bernstein DI等。CMV血清阴性成人志愿者中巨细胞病毒α病毒复制子疫苗的随机、双盲、1期试验。疫苗。2009;28:484–493.-公共医学

[8] Bernstein DI等。CMV血清阴性成人志愿者中巨细胞病毒α病毒复制子疫苗的随机、双盲、1期试验。疫苗。2009;28:484–493.-公共医学

[9] Plotkin SA等。Towne株减毒病毒疫苗在血清阴性肾移植受者中的多中心试验。移植。1994;58:1176–1178.-公共医学

[10] Plotkin SA等。Towne株减毒病毒疫苗在血清阴性肾移植受者中的多中心试验。移植。1994;58:1176–1178.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

糖蛋白B疫苗接种后对巨细胞病毒血症的保护不依赖于中和抗体

附属公司

糖蛋白B疫苗接种后对巨细胞病毒血症的保护不依赖于中和抗体

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

中的注释

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

摘要

利益冲突声明

数字

中的注释

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗