Systematic Functional Annotation of Somatic Mutations in Cancer

doi:10.1016/j.ccell.2018.01.021

.2018年3月12日；33（3）:450-462.e10。

doi:10.1016/j.cell.2018.01.021。

癌症体细胞突变的系统功能注释

Patrick Kwok-Shing Ng¹, 李军（Jun Li）², 康金贞^三, 单绍¹, 胡晨⁴, Yiu Huen Tsang先生⁵, Sohini Sengupta公司⁶, 王子兴², 文卡塔·赫曼贾尼学院⁵, 理查德·特兰¹, 斯蒂芬妮·索维托¹, 达兰·孔特诺·米努西⁷, 丹妮拉·莫雷诺⁵, 凯瑟琳·孔⁵, Turgut Dogruluk公司⁵, 恒裕路⁵, 高建炯⁸, 科林·托凯姆⁹, 丹尼尔·崔周⁶, 琥珀·M·约翰逊¹, 贾曾¹, 叶嘉文^三, 镇林居², 马修·韦斯特^三, 双星余^三, 李永生^三, 克里斯托弗·佩尔拉诺^三, 尼古拉斯·舒尔茨⁸, 雷切尔·卡钦¹⁰, 李丁¹¹, 陆一玲^三, Lydia Wai Ting Cheung女士¹², Ken Chen（肯·陈）², 凯纳·R·肖¹, Meric-Bernstam基金会¹³, 肯尼思·斯科特⁵, 宋毅¹⁴, 尼迪·萨赫尼¹⁵, 韩亮¹⁶, 戈登·米尔斯^三

附属公司

¹德克萨斯大学安德森癌症中心个性化癌症治疗研究所，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
²德克萨斯大学安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
^三德克萨斯大学安德森癌症中心系统生物学系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
⁴德克萨斯大学安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030；美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院定量和计算生物科学研究生课程，邮编77030。
⁵美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系，邮编77030。
⁶美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学系肿瘤科，邮编63108。
⁷德克萨斯大学安德森癌症中心遗传学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
⁸玛丽·何塞（Marie-Joseée）和亨利·克拉维斯（Henry R.Kravis）分子肿瘤学中心，斯隆·凯特琳纪念癌症中心，纽约，NY 10065，美国。
⁹美国马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学生物医学工程系21218；美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学计算医学研究所，邮编21218。
¹⁰约翰霍普金斯大学生物医学工程系，巴尔的摩，MD 21218，美国；美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学计算医学研究所，邮编：21218；美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯医学院肿瘤科，邮编：21287。
¹¹美国密苏里州圣路易斯市华盛顿大学医学系肿瘤科63108；美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学Siteman癌症中心，邮编63108。
¹²香港大学深圳研究与创新学院，中国深圳；香港特别行政区薄扶林香港大学LKS医学院生物医学学院。
¹³德克萨斯大学安德森癌症中心个性化癌症治疗研究所，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030；德克萨斯大学安德森癌症中心乳腺外科肿瘤系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030，美国；德克萨斯大学安德森癌症中心癌症研究治疗系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
¹⁴德克萨斯大学系统生物学系MD Anderson癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。电子地址：syi2@mdanderson.org。
¹⁵德克萨斯大学安德森癌症中心系统生物学系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030；美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院定量和计算生物科学研究生课程，邮编77030。电子地址：nsahni@mdanderson.org。
¹⁶德克萨斯大学安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030；德克萨斯大学安德森癌症中心系统生物学系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030；美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院定量和计算生物科学研究生课程，邮编77030。电子地址：hliang1@mdanderson.org。

PMID： 29533785
预防性维修识别码： PMC5926201型
内政部： 2016年10月10日/j.cell.2018.01.021

癌症体细胞突变的系统功能注释

Patrick Kwok-Shing Ng等。癌细胞. 2018.

.2018年3月12日；33（3）:450-462.e10。

doi:10.1016/j.cell.2018.01.021。

作者

Patrick Kwok-Shing Ng¹, 李军（Jun Li）², 康金贞^三, 单绍¹, 胡晨⁴, Yiu Huen Tsang先生⁵, Sohini Sengupta公司⁶, 王子兴², 文卡塔·赫曼贾尼学院⁵, 理查德·特兰¹, 斯蒂芬妮·索维托¹, 达兰·孔特诺·米努西⁷, 丹妮拉·莫雷诺⁵, 凯萨琳·孔⁵, Turgut Dogruluk公司⁵, 恒裕路⁵, 高建炯⁸, 科林·托凯姆⁹, 丹尼尔·崔周⁶, 琥珀·M·约翰逊¹, 贾曾¹, 卡曼·卡曼·叶^三, 镇林居², 马修·维斯特^三, 双星余^三, 李永生^三, 克里斯托弗·维拉诺^三, 尼古拉斯·舒尔茨⁸, 雷切尔·卡钦¹⁰, 李丁¹¹, 陆一玲^三, Lydia Wai Ting Cheung女士¹², Ken Chen（肯·陈）², 肯纳·R·肖¹, Meric-Bernstam基金会¹³, 肯尼思·斯科特⁵, 宋毅¹⁴, 尼迪·萨赫尼¹⁵, 韩亮¹⁶, 戈登·米尔斯^三

附属公司

¹德克萨斯大学安德森癌症中心个性化癌症治疗研究所，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
²美国得克萨斯州休斯顿市得克萨斯大学MD安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，邮编77030。
^三德克萨斯大学安德森癌症中心系统生物学系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
⁴德克萨斯大学安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030；美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院定量和计算生物科学研究生课程，邮编77030。
⁵美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系，邮编77030。
⁶美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学系肿瘤科，邮编63108。
⁷德克萨斯大学安德森癌症中心遗传学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
⁸玛丽·何塞（Marie-Joseée）和亨利·克拉维斯（Henry R.Kravis）分子肿瘤学中心，斯隆·凯特琳纪念癌症中心，纽约，NY 10065，美国。
⁹约翰霍普金斯大学生物医学工程系，巴尔的摩，MD 21218，美国；美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学计算医学研究所，邮编21218。
¹⁰约翰霍普金斯大学生物医学工程系，巴尔的摩，MD 21218，美国；美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学计算医学研究所，邮编：21218；美国马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯医学院肿瘤科，邮编：21287。
¹¹美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学部肿瘤科，邮编63108；美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学Siteman癌症中心，邮编63108。
¹²香港大学深圳研究与创新学院，中国深圳；香港大学LKS医学院生物医学学院，香港特别行政区薄扶林。
¹³德克萨斯大学安德森癌症中心个性化癌症治疗研究所，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030；德克萨斯大学安德森癌症中心乳腺外科肿瘤系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030，美国；德克萨斯大学安德森癌症中心癌症研究治疗系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。
¹⁴德克萨斯大学系统生物学系MD Anderson癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030。电子地址：syi2@mdanderson.org。
¹⁵德克萨斯大学安德森癌症中心系统生物学系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030；美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院定量和计算生物科学研究生课程，邮编77030。电子地址：nsahni@mdanderson.org。
¹⁶德克萨斯大学安德森癌症中心生物信息学和计算生物学系，美国德克萨斯州休斯顿，邮编77030；德克萨斯大学安德森癌症中心系统生物学系，德克萨斯州休斯顿，邮编77030；美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院定量和计算生物科学研究生课程，邮编77030。电子地址：hliang1@mdanderson.org。

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内政部： 2016年10月10日/j.cell.2018.01.021

摘要

绝大多数癌症体细胞突变的功能影响尚不清楚，这是实施精确肿瘤学的关键知识差距。在这里，我们报道了一种中等通量的功能基因组平台的开发，该平台由高效的突变体生成、使用两种生长因子依赖性细胞模型的敏感生存力测定以及选择性畸变的信号传导效应的功能蛋白质组学分析组成。我们应用该平台注释了1000多个基因组畸变，包括基因扩增、点突变、indels和基因融合，潜在地使临床可操作基因的驱动突变数量加倍。此外，该平台具有足够的敏感性，可以识别出薄弱的驱动因素。我们的数据可以通过用户友好的公共数据门户访问。我们的研究将促进生物标记物发现、预测算法改进和药物开发。

关键词：TCGA；细胞分析；临床标志物；驾驶员突变；药物敏感性；功能基因组学；功能蛋白质组学；治疗靶点。

PubMed免责声明

数字

**图1。功能基因组平台和测试的癌症突变概述**
（A）突变（muts）、相应的野生型（WT）和融合基因是从TCGA项目和MD Anderson癌症中心患者数据库中选择的。克隆由HiTMMoB方法生成，并在*在体外*用Ba/F3和MCF10A细胞模型进行生长因子依赖性细胞活力测定。根据这些结果，将突变和野生型变异体分为功能类别。生成稳定表达所选突变的MCF10A细胞系，用于反相蛋白阵列（RPPA）分析。在每个步骤中对突变体、野生型和融合构建体的数量进行注释。（B）饼图显示了OncoKB或个性化癌症治疗（PCT）或PubMed文献中注释的突变在所有1049个测试突变中的比例。（C）条形图显示了测试突变数量最多的前10个基因的突变文献覆盖率，如OncoKB、PCT或PubMed中注释的每个基因的测试突变百分比所示。另请参见图S1和表S1。

**图2。野生型基因和突变的功能注释综述**
（A）括号中显示了测试的错义（紫色）、indel（橙色）、无义（红色）和沉默（白色）突变的数量。（B）图中显示了21个基因中每个基因测试的突变类型的分布，这些基因的突变>10个。（C，D）基于生长因子非依赖性细胞活性测定结果，给出了Ba/F3（蓝色）和MCF10A（红色）细胞系模型中野生型基因（C）和突变（D）的功能注释。（E）括号中显示了每个功能注释中的突变数。排除了Ba/F3和MCF10A模型中11个具有非决定性功能注释的突变。另请参见图S2和表S2。

**图3。我们的功能注释与文献数据和计算预测的比较**
（A）我们的激活和中性突变（非合并）*在体外*平台结果与OncoKB注释的致癌、可能致癌和可能中性突变进行了比较。显示了每个类别中的突变百分比。与相应的野生型基因相比，激活突变根据激活程度进一步分为强、中、弱三类。条形图上的数字表示每组的突变数。（B）基于本研究中的函数调用，21种常用计算算法的ROC曲线，前5种算法的AUC得分。（C）三种3D计算算法中激活突变的丰富。条形图上的数字表示每组的突变数，p<10^-5个参见图S3和表S3。

**图4。MCF10A选择性突变的功能蛋白质组分析**
（A，B）一个等级顺序图，显示每种蛋白的总体反相蛋白分析（RPPA）蛋白表达模式*BRAF公司*相对于…的突变*BRAF公司*^L584F型（A）或每个*表皮生长因子受体*相对于…的突变*表皮生长因子受体^G719D型*（B） ●●●●。斯皮尔曼秩相关性是根据所有蛋白质的轮廓计算出来的，突变体是根据其功能注释进行颜色编码的。（C）对268个稳定过表达选定突变的MCF10A细胞系进行RPPA无监督聚类分析。簇名称在要素轨迹的顶行中进行注释。基因名称和功能调用也显示在功能跟踪中。右侧突出显示了跨簇的关键差异表达蛋白。（D）不同集群之间的差异细胞周期途径活动。（E） PI3K簇中激活突变和非激活突变之间的PI3K/Akt通路活性差异。（F） BRAF簇中激活和非激活突变之间的EMT通路活性差异。（D-F）中间线表示中值，方框的顶部和底部表示第25和75百分位，胡须表示第10和90百分位。另请参见图S4和表S4。

**图5。分析*表皮生长因子受体*和*BRAF公司*突变等位序列**
（A）的功能注释*表皮生长因子受体*（顶部）和*BRAF公司*（底部）等位序列。仅显示序列的复发突变。检测突变的频率（基于TCGA和GENIE数据库）和位置如棒棒糖图所示。在heatmap（从上到下）中，显示了本研究中测试的突变的一致性功能注释、OncoKB注释、3D结构簇计算预测（HotSpot3D，HotMAPs）、基于人群（VEST）的癌症焦点（CanDrA）、突变评估器和热点预测（基于Chang等人，2016）。（B）激活突变的结构簇*表皮生长因子受体*（左）和*BRAF公司*（右）。突变标签的填充颜色和边框颜色分别表示OncoKB注释和我们的一致功能注释。另请参见图S5。

**图6。FASMIC门户概述**
（A）数据门户摘要。（B）的突变表*表皮生长因子受体*（C）p110α的3D蛋白质结构（由*PIK3CA公司*)残基K111以红色突出显示。（D）不同癌症类型的突变频率条形图。（E）表中显示了各种计算算法的功能预测，破坏性突变以深红色突出显示。（F）*表皮生长因子受体*与野生型基因相关的突变体显示在分类散点图中。

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[8] 癌症基因组图谱研究，N.Weinstein JN，Collisson EA，Mills GB，Shaw KR，Ozenberger BA，Ellrott K，Shmulevich I，Sander C，Stuart JM。癌症基因组图谱泛癌分析项目。自然遗传学。2013;45:1113–1120.-项目管理咨询公司-公共医学

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