Inhibition of EZH2 triggers the tumor suppressive miR-29b network in multiple myeloma

doi:10.18632/oncotarget.22507

.2017年11月20日；8(63):106527-106537.

doi:10.18632/oncataget.22507。 eCollection 2017年12月5日。

EZH2的抑制触发多发性骨髓瘤的抑癌miR-29b网络

附属公司

¹意大利卡坦扎罗麦格纳·格雷西亚大学实验与临床医学系。
²意大利米兰，米兰大学肿瘤和血液肿瘤学系。
^三血液学，意大利米兰，Fondazione IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico。
⁴ISN-CNR，Roccelletta di Borgia，Catanzaro，意大利。
⁵美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学科技学院生物技术中心斯巴罗癌症研究与分子医学研究所。

PMID： 29290968
PMCID公司：项目编号：5739753
内政部： 10.18632/目标22507

EZH2的抑制触发多发性骨髓瘤的抑癌miR-29b网络

玛丽亚·安吉利卡·斯塔马托等。 Oncotarget公司. 2017.

.2017年11月20日；8(63):106527-106537.

doi:10.18632/oncataget.22507。 eCollection 2017年12月5日。

附属公司

¹意大利卡坦扎罗麦格纳·格雷西亚大学实验与临床医学系。
²意大利米兰米兰大学肿瘤和血液肿瘤系。
^三血液学，意大利米兰，Fondazione IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico。
⁴ISN-CNR，Roccelletta di Borgia，卡坦扎罗，意大利。
⁵美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学科技学院生物技术中心斯巴罗癌症研究与分子医学研究所。

PMID： 29290968
PMCID公司：项目编号：5739753
内政部： 10.18632/目标22507

摘要

肿瘤抑制因子（TS）microRNAs（miRNAs）的下调通常发生在人类癌症中，包括多发性骨髓瘤（MM）。我们之前证明miR-29b是一种相关的TS miRNA，其在MM细胞中的表达受到HDAC4依赖性去乙酰化的抑制。在这里，我们对MM中抑制miR-29b的表观遗传机制提供了新的见解。在MM患者源性浆细胞中，我们发现miR-29bmRNA表达与EZH2 mRNA表达呈负相关。siRNAs和EZH2的药物抑制剂均导致miR-29b上调，这种效应归因于miR-29a/b-1启动子区H3K27-三甲基化（H3K27 me3）的减少。在EZH2抑制的基础上诱导miR-29b，同时下调主要的miR-29b-生存靶点，如SP1、MCL-1和CDK6。EZH2相互作用的长非编码RNA MALAT1的敲除也降低了miR-29a/b-1启动子的H3K27me3，同时诱导miR-29b和下调miR-29b靶点。重要的是，antagomiRs对miR-29b的抑制作用显著降低在体外小分子EZH2抑制剂的抗MM活性，表明功能性miR-29b对这些化合物的活性至关重要。总之，这些结果揭示了新的表观遗传学改变有助于抑制miR-29b分子网络，这有助于开发合理设计的基于miRNA的抗MM治疗药物。

关键词：EZH2；miR-29b；miRNA；微小核糖核酸；多发性骨髓瘤。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突作者声明没有相互竞争的财务利益。

数字

**图1。MM患者血浆细胞中EZH2与miR-29b的负相关**
内源性miR-29b水平与EZH2的相关性(A类)、EZH1(B类)和MMSET(C类)mRNA水平，通过对GSE73454（miR-29b）和GSE73552（EZH2 mRNA）数据集中mRNA或miRNA表达的高密度微阵列分析确定。原始数据的日志值以图形形式报告。R=回归系数。

**图2。EZH2对miR-29b表达的抑制作用**
EZH2的QRT-PCR分析(A类)和miR-29b(B类)用100 nM干扰siRNA（SCR）或EZH2-靶向siRNA（siEZH2#1和siEZH2#2）转染24小时后，AMO-BZB和JJN3细胞中的表达水平。(C类)JJN3用2μM DZnep、5μM GSK343或5μM EPZ005687治疗24小时后miR-29b水平的QRT-PCR；WB显示JJN3处理细胞中H3K27me3和总组蛋白H3的水平。(D类)在用100nM扰乱siRNA（SCR）或EZH2靶向siRNA（siEZH2#1和siEZH2#2）转染JJN3或AMO-BZB细胞24小时后，SP1、CDK6和MCL-1的WB分析；GAPDH被用作负荷控制。(E类)JJN3用2μM DZnep、5μM GSK343或5μM EPZ005687治疗24小时后SP1、CDK6和MCL-1的WB分析；GAPDH被用作负荷控制。(F类)用2.5μg pEZ-M06-EZH2质粒（V-EZH2）或空载体（V-CNT）转染24小时后，对AMO-BZB细胞中miR-29b表达进行QRT-PCR分析。印迹显示转染24小时后AMO-BZB细胞中EZH2的水平。^**P（P）*< 0.01.

**图3。EZH2结合miR-29a/b-1启动子并调节其H3K27me3**
(A类)在AMO-BZB细胞中使用EZH2抗体或IgG等型对照进行芯片分析。结果是三次独立实验的平均值，结果显示EZH2在miR-29a/b-1启动子区富集。^**P（P）*< 0.01. (B类)在用二甲基亚砜或2μM DZNep处理24小时的AMO-BZB细胞中，使用H3K27me3抗体或IgG等型对照进行芯片分析。结果是三次独立实验的平均值，实验结果显示，DZNep抑制EZH2后，H3K27在miR-29a/b-1启动子区域的三甲基化减少。^**P（P）*DMSO处理的细胞<0.01。

**图4。MALAT1敲除上调miR-29b表达**
(A类)用空载体（V-CNT）或含有MALAT1 cDNA的载体（V-MARAT1）转导后，对AMO-BZB细胞中的miR-29b和MALAT1进行QRT-PCR分析。MALAT1的QRT-PCR分析(B类)或miR-29b(C类)用2.5μM裸MALAT1 ASO以指定浓度处理AMO-BZB细胞72小时后的表达水平。^**P（P）*< 0.01. (D类)用裸MALAT1 ASO处理AMO-BZB细胞72小时后，使用H3K27me3抗体或IgG等型对照进行芯片分析。结果是三个独立实验的平均值，实验分为三次进行，结果显示MALAT1被ASO敲除后，miR-29a/b-1启动子区H3K27三甲基化减少。^**P（P）*与ASO对照处理的细胞相比，<0.01。(E类)用裸MALAT1 ASO或对照ASO处理AMO-BZB细胞72小时后，对SP1、CDK6和MCL-1进行WB分析。GAPDH被用作负荷控制。

**图5。miR-29b拮抗作用减弱*在体外*EZH2抑制剂的抗MM活性**
(A类)用QRT-PCR分析GFP对照或miR-29b抑制剂（antimiR-29b）转导的AMO-BZB中miR-29b的表达水平。台盼蓝排除试验(B类)和CTG活性测定(C类)在用2μM DZnep、5μM GSK343或5μM EPZ005687处理72小时后，在用GFP对照或miR-29b抑制剂（抗miR-29b）稳定转导的AMO-BZB细胞中进行。^**P（P）*< 0.05.

**图6。EZH2和MALAT1对miR-29b表达的抑制作用的图形概述**
漫画显示，MALAT1和EZH2通过增加miR-29a/b-1启动子的H3K27me3负调控miR-29b的表达，从而影响miR-29b致癌靶点SP1、MCL-1和CDK6的水平。

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