Mutations in COQ8B (ADCK4) found in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome alter COQ8B function

doi:10.1002/humu.23376

.2018年3月；39(3):406-414.

doi:10.1002/humu.23376。 Epub 2017年12月18日。

类固醇抵抗性肾病综合征患者中发现的COQ8B（ADCK4）突变改变了COQ8B的功能

附属公司

¹意大利帕多瓦帕多瓦大学IRP Cittádella Speranza妇幼健康系临床遗传学室。
²瑞典乌梅大学医学生物化学和生物物理系。
^三马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院内科肾脏科。
⁴意大利帕多瓦帕多瓦大学生物医学系。
⁵西班牙塞维利亚圣卡洛斯三世CIBERER Salud Carlos研究所巴勃罗·德奥拉维德-CSIC安达卢斯·德比奥利亚·德萨罗洛生物研究中心（Centro Andaluz de Biología del Desarrollo）。

PMID： 29194833
PMCID公司：项目编号5838795
内政部： 10.1002/humu.23376

类固醇抵抗性肾病综合征患者COQ8B（ADCK4）突变改变COQ8B功能

路易斯·巴斯奎斯·丰塞卡等。 Hum变种. 2018年3月.

.2018年3月；39(3):406-414.

doi:10.1002/humu.23376。 Epub 2017年12月18日。

附属公司

¹意大利帕多瓦帕多瓦大学IRP Cittádella Speranza妇幼健康系临床遗传学室。
²瑞典乌梅大学医学生物化学和生物物理系。
^三马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院内科肾脏科。
⁴意大利帕多瓦帕多瓦大学生物医学系。
⁵西班牙塞维利亚圣卡洛斯三世CIBERER Salud Carlos研究所巴勃罗·德奥拉维德-CSIC安达卢斯·德比奥利亚·德萨罗洛生物研究中心（Centro Andaluz de Biología del Desarrollo）。

PMID： 29194833
PMCID公司：项目编号5838795
内政部： 10.1002年/月23376日

摘要

COQ8B突变可导致固醇抵抗性肾病综合征，并伴有不同的神经系统受累。在酵母中，COQ8编码辅酶Q（CoQ）生物合成所需的蛋白质，其确切作用尚不清楚。人类有两个副log基因：COQ8A和COQ8B（以前称为ADCK3和ADCK4）。我们发现COQ8B是一种线粒体基质蛋白，与内膜外周相关。当线粒体靶向序列（MTS）被酵母MTS取代时，COQ8B可以补充ΔCOQ8酵母菌株。该模型用于验证COQ8B突变，并建立基因型-表型相关性。所有突变均影响呼吸系统生长，但突变类型与表型严重程度无关。事实上，与COQ2的情况相反，COQ2残留生物合成与临床严重程度相关，COQ8B等位基因低形态的患者与无突变的患者相比没有表现出不同的表型。这些数据还表明，该系统是多余的，其他蛋白质（可能是COQ8A）可能部分补偿COQ8B的缺失。最后，COQ8B多态性存在于50%的欧洲人群中（NM_024876.3:c.521A>G，p.His174Arg），影响蛋白质的稳定性，可能是继发性CoQ缺陷或其他复杂性状的风险因素。

关键词：COQ8B；辅酶Q缺乏；线粒体肾病；类固醇耐药肾病综合征；酵母。

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数字

图1
A类：通过PK分析对COQ8B进行线粒体定位。COQ8B‐HA与MOM标记TOM20和来自HEK293细胞富集线粒体部分的线粒体基质标记GPR75的免疫印迹比较。B类：碳酸盐萃取实验，以确定COQ8B与膜的结合。将COQ8B的免疫印迹与SCO2和孔蛋白（整合膜蛋白）、SDHA（外周MIM蛋白）和细胞色素进行比较*c（c）*（一种可溶性蛋白质）。P、颗粒；S、可溶部分。C类：人类*COQ8B公司*不能补足*ΔCOQ8*酵母菌株。天：不同的结构*COQ8B公司*COQ8B氨基酸36–54在进化过程中不保守。E类：两种混合结构*yCOQ8‐COQ8B*和*yCOQ3‐COQ8B*可以补充*ΔCOQ8*即使是从低拷贝着丝粒载体表达的酵母。F类：辅酶Q₆级别和(**G公司**)在补充酵母菌株中，复合物II+III活性归一化为柠檬酸合成酶（CS）。ND，未检测到。**H（H）**：抗-V5免疫印迹*ΔCOQ8*酵母表达*COQ8B公司*,*yCOQ3‐COQ8B*或空向量。在最后三个实验中，酵母菌株在添加0.1%葡萄糖的YPGly培养基中生长。使用孔蛋白作为负荷控制

图2
A类：携带菌株的呼吸生长受损*COQ8B公司^His174型*与承载应变相比*COQ8B公司^Arg174型*. (B类)复合II+III活性和(C类)对相同菌株的V5标签进行免疫印迹。天：复合物II+III活性，以及(E类)针对V5标签的免疫印迹*COQ8B公司^Arg174型*在标准培养基或150μg/ml强力霉素存在下生长的菌株

图3
A类：误解*COQ8B公司*SRNS患者中发现的突变不能补体*ΔCOQ8*在甘油培养基中未观察到酵母生长。B类：针对V5标签的免疫印迹显示COQ8B突变版本的稳态水平。C类：人类*COQ8B公司*突变及其对应的突变*yCOQ8年*.天：的影响*yCOQ8年*菌株在甘油培养基中生长时发生突变。E类：在500μg/ml多西环素存在下的液体YPGly培养基中，7天后相同菌株的生长

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[9] 克拉罗斯，M.G.（1995年）。MitoProt是一款用于研究线粒体蛋白质的Macintosh应用程序。计算机在生物科学中的应用，11441–447。-公共医学

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