Early Postnatal Cardiomyocyte Proliferation Requires High Oxidative Energy Metabolism

doi:10.1038/s41598-017-15656-3

.2017年11月13日；7（1）：15434。

doi:10.1038/s41598-017-15656-3。

出生后早期心肌细胞增殖需要高氧化能代谢

安娜·埃利萨·特奥菲洛·萨图里·德·卡瓦略¹, 维尼希乌斯·巴萨内兹¹, 玛丽亚·费尔南达·福尼², 阿琳·阿方索·库塞扬¹, 艾丽西亚·朱利安娜·科瓦尔托夫斯基², 何塞·爱德华多·克里格³

附属公司

¹巴西圣保罗大学医学院心脏研究所（InCor-HCFMUSP）遗传学和分子心脏病学实验室/LIM 13。
²巴西圣保罗圣保罗大学Química研究所生物科学部。
³巴西圣保罗大学医学院心脏研究所（InCor-HCFMUSP）遗传学和分子心脏病学实验室/LIM 13。krieger@incor.usp.br。

PMID： 29133820
预防性维修识别码：项目经理5684334
内政部： 10.1038/s41598-017-15656-3

出生后早期心肌细胞增殖需要高氧化能代谢

安娜·埃利萨·特奥菲洛·萨图里·德·卡瓦略等。科学代表. 2017.

.2017年11月13日；7(1):15434.

doi:10.1038/s41598-017-15656-3。

作者

安娜·埃利萨·特奥菲洛·萨图里·德·卡瓦略¹, 维尼希乌斯·巴萨内兹¹, 玛丽亚·费尔南达·福尼², 阿琳·阿方索·库塞扬¹, 艾丽西亚·朱利安娜·科瓦尔托夫斯基², 若泽·爱德华多·克里格³

附属公司

¹巴西圣保罗大学医学院心脏研究所（InCor-HCFMUSP）遗传学和分子心脏病学实验室/LIM 13。
²巴西圣保罗圣保罗大学Química研究所生物科学部。
³巴西圣保罗大学医学院心脏研究所（InCor-HCFMUSP）遗传学和分子心脏病学实验室/LIM 13。krieger@incor.usp.br。

PMID： 29133820
预防性维修识别码：项目经理5684334
内政部： 10.1038/s41598-017-15656-3

摘要

心脏能量代谢必须应对出生后早期组织氧张力、血流动力学和细胞增殖的变化，以维持发育。在这里，我们检验了新生儿心肌细胞增殖依赖于高氧化能代谢的假设。我们发现，在发育中的心脏中，能量相关基因的表达与功能性氧化测量无关。基因表达分析表明，氧化相关基因和通路的整体调节逐渐上调，而心脏组织和培养心肌细胞的功能评估表明，出生后第一天和第七天之间，氧化代谢降低。心肌细胞胞外流量分析表明，出生后第1天和第7天之间氧化代谢的减少主要与ATP-相关的线粒体呼吸速率降低有关，这表明在此期间整体能量需求降低。同时，早期心肌细胞的增殖率较高。此外，体外对线粒体呼吸的非致命化学抑制降低了早期心肌细胞的增殖能力，表明维持心肌细胞增殖需要高能量。总之，我们提供证据表明，出生后早期心肌细胞增殖能力与高氧化能代谢相关。在接下来的几天里，随着增殖停止，能量需求减少，氧化依赖性代谢和厌氧糖酵解均消退。

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数字

图1
基因表达分析。(A类)热图显示通过RNASeq分析的基因表达。热图显示了出生后2、6、8和12天大鼠心脏中参与糖酵解、β-氧化、氧化磷酸化和三羧酸循环的基因簇（n = 两者均为6）。(B类)细胞代谢相关基因的定量RT-PCR分析。横线表示相对表达式（2^-ΔΔct)对于P1和P7心脏（n = 醛缩酶c（一种糖酵解酶）和线粒体Lrrk2、Ndufv3和Ucp2；t检验，p < 0.05.

图2
P1心脏组织耗氧量和糖酵解能力高。(A类)条形表示耗氧量（平均值 ± SEM）通过在P1（n）中使用Oroboros O2k高分辨率呼吸计测定 = 5）和P7（n = 6）有葡萄糖的心脏（5 mM）或油酸（100 µM）作为基底；双向方差分析，*p < 0.05与P1，^#第页 < 0.05 vs.P1中的葡萄糖。(B类)乳酸水平（平均值 ± SEM）在P1和P7心脏的耗氧量调节缓冲液中测量（n = 两者均为6）；t检验，*p < 0.05与P1。(C类)乳酸脱氢酶活性（平均值 ± SEM）在P1和P7心脏（n = 两者均为5）；t检验，*p < 0.05与P1。(天)己糖激酶活性（平均值 ± SEM）在P1和P7心脏（n = 两者均为6）；t检验，*p < 0.05与P1。

图3
出生后代谢成熟不会改变线粒体质量(A类)柠檬酸合成酶活性（平均值 ± SEM）在P1和P7心脏（n = 两者均为6）；t检验，NS。(B类)VDAC1蛋白表达（平均值 ± SEM）在P1和P7心脏（n = 6）通过Western Blotting测定；t检验，NS。(C类)COX IV蛋白表达（平均值 ± SEM）在P1和P7心脏（n = 6）通过Western Blotting测定；t检验，NS。(天)线粒体Cox I和(E类)相对于P1和P7心脏组织基因组DNA的Mterf1DNA定量（n = 两者均为6）；t检验，NS。

图4
P1心肌细胞具有显著的线粒体氧化代谢。(A类)使用Seahorse Flux Analyzer对P1和P7（n）心肌细胞培养物中实时耗氧量（OCR）的时间扫描测量 = 两者均为3）。面板B-H显示了实验得出的定量比较（平均值 ± SEM），例如面板（A、B）中的基本OCR；t检验，*p < 0.05与P1。(C类)ATP-linked OCR；t检验，*p < 0.05与P1。(天)质子泄漏；t检验，*p < 0.05与P1。(E类)最大OCR；t检验，*p < 0.05与P1。(F类)储备容量；t检验，NS。(**G公司**)非精神病；t检验，*p < 0.05与P1。(**H（H）**)TMRM表示细胞积分像素面积（平均值 ± SEM）在P1和P7幼犬（n = 两者均为3）；t检验，*p < 0.05与P1。

图5
心肌细胞增殖不会改变组织代谢特征。(A类)条形表示耗氧量（平均值 ± SEM）与葡萄糖（5 mM）用Oroboros O2k高分辨率呼吸测定法测量P1、P7和假手术后5天（+5）的新生儿心脏（S1 + 5天，n = 8和R1 + 5天，n = 三；第7部分 + 5天，n = 7和R7 + 5d，n个 = 4); 双向ANOVA类，*p < 0.05与1天 + 5(B类)乳酸产量（平均值 ± SEM）在P1和P7假手术和手术后五天切除的新生儿心脏（S1）的耗氧量条件缓冲液中测量 + 5天，n = 8和R1 + 5天，n = 三；第7部分 + 5天，n = 7和R7 + 5天，n = 4); 双向方差分析，NS。(C类)O（运行）₂/CO公司₂速率（平均值 ± SEM）根据O计算₂和CO₂P1和P7假手术和手术后5天切除的新生儿心脏的耗氧条件缓冲液中的浓度（S1 + 5天，n = 9和R1 + 5天，n = 三；第7部分 + 5天，n = 7和R7 + 5天，n = 4); 双向方差分析，NS。

图6
P1心肌细胞在培养中保持高增殖率。(A类)条形图表示P1（n = 7）和P7（n = 4）心肌细胞和成纤维细胞增殖率（平均值 ± SEM）24后培养时间；双向方差分析，*p < 0.05与P1。(B类)CDK1蛋白表达（平均 ± SD）；t检验，*p < 0.05与P1）；t检验，*p < 在P1和P7心脏中，0.05对P1（n = 6).

图7
耗氧量减少会降低P1心肌细胞增殖率。(A类)细胞活力（平均值 ± SEM）在对照条件下在P1心肌细胞培养物中测量并处理48 5小时 nM鱼藤酮（n = 两者均为3）；t检验，NS。(B类)基本OCR（平均值 ± SEM）在P1心肌细胞培养、对照条件和5 nM鱼藤酮48 小时（n = 两者均为3）；t检验，*p < 0.05与对照组。(C类)ATP-linked OCR（平均值 ± SEM）在P1心肌细胞培养物中，对照条件和5 nM鱼藤酮48 小时（n = 两者均为3）；t检验，*p < 0.05与对照组。(天)细胞周期分析（平均值 ± SEM）在对照条件下培养的P1心肌细胞中进行48次处理 5小时 nM鱼藤酮（n = 两者均为3）；双向方差分析，*p < 0.05与对照组。(E类)Ki67的百分比⁺心肌细胞（平均值 ± SEM）在P1心肌细胞培养中（n = 两者均为4）；t检验，*p < 0.05). (F类)条形图表示P1心肌细胞和成纤维细胞的增殖率（平均值 ± SEM）第页，共页在控制条件下培养小时（n = 7）或用5 nM鱼藤酮（n = 6）对于48 小时；双向方差分析，*p < 0.05与对照组。

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