Hematopoietic Stem Cell-derived Adipocytes Promote Tumor Growth and Cancer Cell Migration

doi:10.16966/2381-3318.130

.2017;3(1):10.16966/2381-3318.130.

doi:10.16966/2381-3318.30。 Epub 2017年3月8日。

造血干细胞衍生脂肪细胞促进肿瘤生长和癌细胞迁移

Y Xiong（Y熊）^1 2 三, D L罗素^1 2, L T麦当劳^1 2, L A科沃特^1 4, A C拉鲁^1 2 三

附属公司

¹美国南卡罗来纳州查尔斯顿市拉尔夫·H·约翰逊退伍军人事务医疗中心研究服务部。
²美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗莱纳医科大学病理学和实验医学系。
^三美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗莱纳医科大学霍林斯癌症中心。
⁴美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗莱纳医科大学生物化学和分子生物学系。

PMID： 28989976
PMCID公司： PMC5627654
内政部： 10.16966/2381-3318.130

造血干细胞衍生脂肪细胞促进肿瘤生长和癌细胞迁移

Y熊等。国际癌症研究与分子力学杂志. 2017.

.2017;3(1):10.16966/2381-3318.130.

doi:10.16966/2381-3318.30。 Epub 2017年3月8日。

作者

Y Xiong（Y熊）^1 2 三, D L罗素^1 2, L T麦当劳^1 2, L A Cowart公司^1 4, A C拉鲁^1 2 三

附属公司

¹研究服务，拉尔夫·H·约翰逊退伍军人事务医疗中心，美国南卡罗来纳州查尔斯顿。
²美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗莱纳医科大学病理学和实验医学系。
^三美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗莱纳医科大学霍林斯癌症中心。
⁴美国南卡罗来纳州查尔斯顿市南卡罗莱纳医科大学生物化学和分子生物学系。

PMID： 28989976
PMCID公司： PMC5627654
内政部： 10.16966/2381-3318.130

摘要

脂肪细胞除了作为能量储存库的关键作用外，还有助于肿瘤微环境的组成。我们之前基于单个造血干细胞（HSC）移植模型的研究揭示了HSC脂肪细胞的新来源通过单核细胞/巨噬细胞祖细胞。在此，我们将这些研究扩展到检测HSC-衍生脂肪细胞（HSC-Ad）在肿瘤进展中的作用。在成脂条件下培养时，骨髓源性单核细胞祖细胞分化为脂肪细胞，脂肪细胞积聚含有甘油三酯的油滴。脂肪因子阵列和ELISA证实HSC-Ad分泌多种脂肪因子。这些脂肪细胞进一步发育体内皮下注射到C57Bl/6小鼠。当与黑色素瘤B16F1细胞或乳腺癌E0771细胞共同注射到同基因C57Bl/6小鼠中时，HSC-Ad不仅加速了黑色素瘤和乳腺癌的生长，而且还增强了这两种肿瘤的血管化。来自HSC的条件培养基Ad支持B16F1和E0771细胞增殖和增强的细胞迁移在体外在HSC-Ad分泌的脂肪因子中，胰岛素样生长因子1（IGF-1）在E0771细胞增殖中起重要作用。肝细胞生长因子（HGF）对B16F1细胞迁移是不可或缺的，而HGF和血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）共同促进了E0771细胞迁移。IGF-1、HGF和PDGF-BB受体的表达水平与其在B16F1和E0771细胞增殖和迁移中的不同作用相关。我们的数据表明HSC-Ad通过不同的机制调节肿瘤行为。

关键词：脂肪细胞；乳腺癌；造血干细胞；黑色素瘤；肿瘤微环境。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突作者声明他们没有利益冲突。

数字

图1
单核细胞前体在体外和体内产生脂肪细胞-（A）在白细胞介素-3（IL-3）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）的存在下，从骨髓中富集单核细胞的前体。CD11b和F4/80染色的FACS分析显示巨噬细胞与单核细胞前体细胞的分化。（B）骨髓源性巨噬细胞（BM-MΦ）和通过单核细胞前体细胞（HSC-Ad）从造血干细胞（HSC）分化的脂肪细胞用油红O（ORO）染色，并用相位对比成像进行可视化。（C）从BM-MΦ和HSC-Ad中提取甘油三酯，并进行定量。NA，未检测到。（D）将BM-MΦ或HSC-Ad饥饿过夜，所得培养基用作条件培养基，表示为MΦ-CM或Ad-CM。MΦ-CM和Ad-CM接受脂肪因子阵列（R&D系统），并比较分泌脂肪因子的分布。（E） EGFP公司⁺HSC-Ad包埋于Matrigel中，皮下注射至C57Bl/6小鼠。3周后，提取、培养成熟脂肪细胞并成像。箭头表示成熟的EGFP⁺来源于HSC的脂肪细胞。比例尺=25μm。

图2
HSC衍生脂肪细胞促进黑色素瘤（B16F1）和乳腺肿瘤（E0771）生长体内-仅肿瘤细胞()，仅HSC-Ad()或两者兼而有之()直接注射到C57Bl/6小鼠体内。定期测量肿瘤面积（a、D）。在小鼠被安乐死的终点，测量肿瘤体积（B，E）和质量（C，F）。（A-C）B16F1肿瘤生长。（D-F）E0771肿瘤生长。^*p≤0.05，^**p＜0.01，^***p<0.001。

公式图像 — 图2
HSC衍生脂肪细胞促进黑色素瘤（B16F1）和乳腺肿瘤（E0771）生长体内-仅肿瘤细胞()，仅HSC-Ad()或两者兼而有之()直接注射到C57Bl/6小鼠体内。定期测量肿瘤面积（a、D）。在小鼠被安乐死的终点，测量肿瘤体积（B，E）和质量（C，F）。（A-C）B16F1肿瘤生长。（D-F）E0771肿瘤生长。^*p≤0.05，^**p＜0.01，^***p<0.001。

图3
HSC衍生脂肪细胞增强B16F1和E0771肿瘤血管化体内-将肿瘤细胞单独或与HSC-Ad联合原位注射到C57Bl/6小鼠体内。（A）肿瘤切片（5μm）用CD31抗体染色以显示血管，并用苏木精进行复染。（B）血管数量（#）的量化。（C）测量血管内腔面积，并将其表示为联合注射的折叠变化与仅注射肿瘤细胞。每组（n=3）的3个肿瘤的每个切片的3-4个高功率场（HPF，200X）的平均数据。^***p<0.001。不另作说明，不重要。

图4
HSC衍生脂肪细胞通过激活的ERK和AKT途径支持B16F1和E0771细胞增殖*在体外*-（A）在无血清αMEM中培养B16F1和（B）E0771细胞()或Ad-CM()连续3天，每天对细胞数量（#）进行量化，并从多次实验中取平均值。^*p<0.05，^***p<0.001。（C）用二甲基亚砜或指示的抑制剂（UO126，10μM；MK2206，1μM）预处理肿瘤细胞过夜，然后在37°C下添加Ad-CM 1小时。对细胞裂解物进行SDS-PAGE并用所示抗体进行印迹。（D） B16F1型()和E0771()细胞在添加不同浓度UO126或MK2206的Ad-CM或Ad-CM中培养3天。在第3天对细胞数量进行量化。数据取两个独立实验的平均值，并以Ad-CM的百分比表示。

图5
胰岛素样生长因子1（IGF-1）/IGF-1受体（IGF-1R）信号轴负责HSC-Ad刺激的E0771细胞增殖*在体外-*（A）肿瘤细胞在无血清MEM或添加100 ng/mL重组胰岛素生长因子-1（rIGF-1）的αMEM中培养3天。在第3天对细胞数量进行量化，并从多个实验中求出平均值。数据以αMEM的百分比表示。（B）肿瘤细胞在Ad-CM或Ad-CM中培养3天，Ad-CM补充1μg/mL IGF-1中和抗体。在第3天对细胞数量进行量化，并从多个实验中求出平均值。数据以Ad-CM的百分比表示。（C）通过蛋白质印迹比较B16F1和E0771细胞中的IGF-1R水平，β-肌动蛋白作为负载对照。（D） B16F1型()和E0771()细胞在添加不同浓度IGF-1R抑制剂OSI-906的Ad-CM或Ad-CM中培养3天。在第3天对细胞数量进行量化，并从三个独立实验中取平均值。数据以Ad-CM的百分比表示。^*p＜0.05。不另作说明，不重要。

图6
肝细胞生长因子（HGF）/c-Met对B16F1和E0771细胞迁移很重要-（A）将未经处理或用1μM c-Met抑制剂PHA-665752处理过的B16F1细胞和（B）E0771细胞暴露在指定的培养基中4 h。对迁移的细胞进行计数，并从多个实验的10个HPF中平均细胞数。Ad-CM/del HGF，来自Ad-CM的HGF免疫完成。（C）将肿瘤细胞暴露于100 ng/mL重组HGF（rHGF）中4 h。对迁移的细胞进行计数，并从多次实验中求出平均值。（D）使用HGF ELISA试剂盒（R&D Systems）对所示培养基中HGF的浓度进行量化，并从多次实验中求出平均值。NA，未检测到。（E）通过FACS分析比较肿瘤细胞表面c-Met水平（实线），以同型IgG（虚线）为对照。（F）将未经处理或用1μM PHA-665752处理过的E0771细胞暴露于100 ng/mL rHGF中4 h。对迁移的细胞进行计数，并从多次实验中求出平均值。^*p≤0.05，^**p<0.01，^***p<0.001。不另作说明，不重要。

图7
血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）介导E0771细胞迁移-（A）用western blot比较B16F1和E0771细胞PDGF受体α/β（PDGFRα/β）水平，β-actin作为负荷对照。（B）将肿瘤细胞暴露于αMEM或100 ng/mL重组PDGF-BB（rPDGF-BB）中4 h。对迁移的细胞进行计数，并从多次实验中求出平均值。（D）使用PDGF-BB ELISA试剂盒（研发系统）对三种独立Ad-CM制剂中PDGF-BB的浓度进行量化和平均。NA，未检测到。（D）将未经处理或用100 nM PDGFRα/β抑制剂CP-673451或1μM PHA-665752和100 nM CP-67345的组合处理的E0771细胞暴露在指定的培养基中4小时。对迁移的细胞进行计数，并从多次实验中取平均值。^**p<0.01，^***p<0.001。不另作说明，不重要。

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