Macrophages unlock progression of breast cancer cells experiencing matrigel-segregation in transplantation models

doi:10.1038/s41598-017-11403-w

.2017年9月8日；7(1):11028.

doi:10.1038/s41598-017-11403-w。

巨噬细胞解锁移植模型中经历基质分离的乳腺癌细胞的进展

Misa Ogura公司¹, 维多利亚·L·布里奇曼¹, 伊拉里亚·马兰奇²

附属机构

¹肿瘤宿主互动实验室，英国伦敦NW1 1AT米德兰路1号弗朗西斯·克里克研究所。
²肿瘤宿主互动实验室，英国伦敦NW1 1AT米德兰路1号弗朗西斯·克里克研究所。Ilaria.Malanchi@crick.ac.uk。

PMID： 28887504
预防性维修识别码：项目编号：C5591247
内政部： 10.1038/s41598-017-11403-w

巨噬细胞解锁移植模型中经历基质分离的乳腺癌细胞的进展

Misa Ogura公司等。科学代表. 2017.

.2017年9月8日；7(1):11028.

doi:10.1038/s41598-017-11403-w。

作者

Misa Ogura公司¹, 维多利亚·L·布里奇曼¹, 伊拉里亚·马兰奇²

附属机构

¹肿瘤宿主互动实验室，英国伦敦NW1 1AT米德兰路1号弗朗西斯·克里克研究所。
²肿瘤宿主互动实验室，英国伦敦NW1 1AT米德兰路1号弗朗西斯·克里克研究所。Ilaria.Malanchi@crick.ac.uk。

PMID： 28887504
预防性维修识别码：项目编号：C5591247
内政部： 10.1038/s41598-017-11403-w

摘要

基底膜基质蛋白，如基质凝胶，能够提高肿瘤移植的效率。该试验代表了测量有限数量癌细胞体内肿瘤起始潜能的金标准。然而，在培养条件下，基质凝胶直接向癌细胞发出信号，改变其表型。我们在此研究基质凝胶如何影响体内乳腺癌细胞的肿瘤重建动力学。这与限制稀释试验的设置特别相关，在该试验中，细胞被移植到相对高剂量的Matrigel中。我们发现，基质凝胶最初诱导移植MMTV-PyMT乳腺肿瘤细胞的正常生长。这发生在基质分离效应的背景下，即癌细胞暂时从宿主组织中分离出来。我们确定巨噬细胞是癌细胞与宿主细胞相互作用的守门人：在这种孤立的环境中，尽管巨噬细胞保持其固有的致瘤潜能，但它们仍无法形成肿瘤，因此，将巨噬细胞从巨噬细胞中取出并锁定癌细胞。这是一个决定性的证据，证明癌细胞的恶性行为可以由其微环境控制。此外，考虑到不同的乳腺癌细胞受分离效应的影响不同，在比较不同癌细胞的肿瘤发生潜能时需要考虑这一点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
自发性和移植性MMTV-PyMT肿瘤的发展。(一–d日)自发MMTV-PyMT肿瘤发展的免疫荧光图像。染色：；细胞角蛋白-5（K5；红色）、细胞角蛋白-8（K8；绿色）和DAPI（蓝色）。以下是具有代表性的图像：(一)导管结构，K8阳性管腔细胞被K5阳性基底细胞衬里包围(b)增生(**c（c）**)腺瘤样生长和(d日)类癌生长。比例尺：50 微米。(**e（电子）**–**（f）**)原发性PyMT肿瘤细胞中类器官的免疫荧光图像(**e（电子）**)或原代正常乳腺上皮细胞(**（f）**)在基质凝胶/胶原凝胶中培养2周。对培养物进行细胞角蛋白-5（K5；青色）、细胞角蛋白-14（K14；红色）、细胞角蛋白-8（K8；绿色）和DAPI（蓝色）染色。比例尺：200 微米。(克–我)对10周龄MMTV-PyMT乳腺（FVB）不同肿瘤发生阶段的血液木素和伊红（H&E）染色。代表性图片(克)增生(小时)腺瘤转移和(我)癌症。比例尺：50 微米。(我–n个)原发性PyMT肿瘤移植后2周在生长因子减少的基质凝胶中进行H&E染色。典型的图像显示动脉塞中心的导管-小叶结构(我); 从导管小叶结构向栓塞边缘的肿瘤样生长过渡(米); 塞子边缘癌样生长(n个)比例尺：50 微米。(o个–第页)导管小叶结构细胞角蛋白-5（K5；红色）和DAPI的Ki67DAB染色（左图）和免疫荧光染色（右图）(o个)和肿瘤样生长(第页). 比例尺：50 微米。

图2
移植PyMT栓塞的基质浸润分析。(一)2周时的典型图像巨噬细胞染色（F4/80）显示，随着巨噬细胞浓度的增加，从导管向肿瘤样生长过渡。比例尺：50 微米。(b)1周时原发性正常乳腺细胞移植的典型图像巨噬细胞染色（F4/80）。比例尺：50 微米。插入正常导管横截面和周围F4/80阳性巨噬细胞的特写，比例尺：25 微米。(**c（c）**)移植后1周空Matrigel塞的典型图像巨噬细胞染色（F4/80）。比例尺：50 微米。

图3
阻断巨噬细胞可防止PyMT肿瘤细胞的生长。(一)移植期间用于阻断巨噬细胞的实验设计。(b)在PBS或氯膦酸盐（Clod）脂质体中存在PyMT移植后3周，塞住肿块*P值 < 0.05（无===========================================================================7，双尾T检验）。(**c（c）**)H&E（上部面板）和F4/80（下部面板）的免疫组织化学染色在移植后1周内使用PBS或氯膦酸钠降低生长因子基质凝胶。比例尺：50 微米。(d日，**e（电子）**)移植后3周PBS或氯膦酸钠处理的塞子的H&E染色。比例尺：200 微米(d日); 比例尺：50 微米(**e（电子）**). (**（f）**)移植后1周PBS或氯膦酸盐处理的栓塞的αSMA的免疫组织化学染色。比例尺：50 微米。

图4
塞状巨噬细胞显示间充质特征并重塑基质凝胶。(一)移植后1周或肺部从生长因子减少的基质胶塞中分离的F4/80+巨噬细胞中波形蛋白的细胞内FACS分析。来自三个独立实验的数据。(b–d日)移植后1周在生长因子减少的基质凝胶中采集PyMT插头的免疫荧光或免疫组织化学染色。F4/80的代表性免疫组织化学染色(b). 波形蛋白的免疫荧光染色(**c（c）**)或MMP9(d日)（绿色）、F4/80（红色）和DAPI（蓝色）。比例尺：50 微米。(**e（电子）**)PBS-对照塞（上面板）或氯膦酸盐塞（下面板）基质代表区域IV型胶原（绿色）、F4/80（红色）和DAPI（蓝色）的代表性免疫荧光染色。白线表示没有胶原蛋白IV。比例尺：50 微米。(**（f）**)IV型胶原染色完全缺失的量化*P值 < 0.05（无===========================================================================4，双尾T试验）。(克)完整无细胞生长因子减少的基质凝胶塞中典型的IV型胶原染色*在体外*. (小时)在添加或不添加成纤维细胞系（T50）的情况下生长的PyMT肿瘤细胞（TC）中有机物的定量。(我)移植后3周，在PBS、氯膦酸盐或氯膦酸酯和癌相关成纤维细胞（CAF）细胞系存在下移植的PyMT的照片。（n个）===========================================================================4) (j)H&E PyMT在PBS、氯膦酸盐或氯膦酸酯和癌相关成纤维细胞（CAF）细胞系中以1:1的比例移植3周。比例尺：50 微米。

图5
氯膦酸钠治疗的Matrigel中的PyMT细胞保留形成肿瘤的固有能力。(一)在PBS或氯膦酸盐脂质体存在下进行初次移植的实验设计。(b)3周后，对幼年小鼠进行二次移植。(**c（c）**)移植后3周，在生长因子减少的基质凝胶中对初次移植的肿瘤进行栓塞。（PBS n===========================================================================2，氯膦酸盐n===========================================================================6). (d日)移植后3周PBS或氯膦酸钠治疗的栓塞的H&E。比例尺：100 微米。插图：放大倍率更高。比例尺：100 微米。(**e（电子）**)仅在Matrigel移植术后2.5周进行二次移植的塞块。（n个）===========================================================================4，不另作双尾T试验，无显著性）。(**（f）**)移植后2.5周PBS或氯膦酸盐处理的栓塞的H&E。比例尺：100 微米。插图：放大倍率更高。比例尺：100 微米。

图6
不同的线在Matrigel中生长不同*在体外*并且不同地需要巨噬细胞体内. (一)所示癌细胞系生长的量化*在体外*关于生长因子还原的基质凝胶*P值 < 0.05（管腔细胞与基底细胞生长之间的双向方差分析）(b)基质凝胶上显示的癌细胞系的明亮区域图像。比例尺：100 微米。(**c（c）**)BT20移植后的质量以及使用PBS或生长因子减少基质凝胶中的氯膦酸盐脂质体生长7周*P值 < 0.05（无===========================================================================4，双尾T试验）(d日)c、BT20肿瘤的H&E比例尺：100 微米。(**e（电子）**)移植4T1的H&E用PBS或氯膦酸盐脂质体在生长因子减少的基质凝胶中生长1周。比例尺：100 微米。(F）移植MDAMB231的H&E用PBS或氯膦酸盐脂质体在生长因子减少的基质凝胶中生长1周。比例尺：100 微米。

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