A Strategy to Delay the Development of Cisplatin Resistance by Maintaining a Certain Amount of Cisplatin-Sensitive Cells

doi:10.1038/s41598-017-00422-2

.2017年3月27日；7(1):432.

doi:10.1038/s41598-017-00422-2。

维持一定数量顺铂敏感性细胞延缓顺铂耐药性发展的策略

附属公司

¹南京大学医学院鼓楼医院消化科，南京，210008。
²云南省第一人民医院消化科，昆明理工大学附属医院，昆明，650032。
^三南京大学物理系固体微结构国家实验室，南京，210093。
⁴南京大学先进微结构协同创新中心，南京，210093，中国。
⁵第二军医大学长海医院检验科，上海，200433，中国。
⁶昆明医科大学第一附属医院特殊医疗科，昆明，650332，中国。
⁷南京大学物理系固体微结构国家实验室，南京，210093。wangj@nju.edu.cn。
⁸南京大学先进微结构协同创新中心，南京，210093，中国。wangj@nju.edu.cn。
⁹南京大学物理系固体微结构国家实验室，南京，210093。wangwei@nju.edu.cn。
¹⁰南京大学先进微结构协同创新中心，南京，210093。wangwei@nju.edu.cn。
¹¹南京大学医学院鼓楼医院消化科，南京，210008。13770771661@163.com。

PMID： 28348367
预防性维修识别码：项目编号：5428423
内政部： 10.1038/s41598-017-00422-2

维持一定数量顺铂敏感性细胞延缓顺铂耐药性发展的策略

段桂华等。科学代表. 2017.

.2017年3月27日；7(1):432.

doi:10.1038/s41598-017-00422-2。

作者

附属公司

¹南京大学医学院鼓楼医院消化科，南京，210008。
²云南省第一人民医院消化科，昆明理工大学附属医院，昆明，650032。
^三南京大学物理系固体微结构国家实验室，南京，210093。
⁴南京大学先进微结构协同创新中心，南京，210093，中国。
⁵第二军医大学长海医院检验科，上海，200433，中国。
⁶昆明医科大学第一附属医院特殊医疗科，昆明，650332，中国。
⁷南京大学物理系固体微结构国家实验室，南京，210093。wangj@nju.edu.cn。
⁸南京大学先进微结构协同创新中心，南京，210093，中国。wangj@nju.edu.cn。
⁹南京大学物理系固体微结构国家实验室，南京，210093。wangwei@nju.edu.cn。
¹⁰南京大学先进微结构协同创新中心，南京，210093，中国。wangwei@nju.edu.cn。
¹¹南京大学医学院鼓楼医院消化科，南京，210008。13770771661@163.com。

PMID： 28348367
预防性维修识别码：项目编号：5428423
内政部： 10.1038/s41598-017-00422-2

摘要

顺铂（ddp）通常用于治疗许多晚期癌症，通常会在最初的治疗中取得成功；然而，ddp耐药细胞的快速发展仍是治疗失败的主要原因。面对这样的问题，我们研究了ddp敏感和ddp耐药细胞系之间的适应度差异。我们发现，由于ROS水平升高，ddp耐药细胞的生长速度明显慢于敏感细胞，这表明ddp耐药机制可能对耐药细胞的增长产生负面影响。此外，我们观察到，当与ddp敏感细胞混合时，ddp抗性细胞无法竞争，因此，体内治疗可以抑制ddp耐药细胞的生长。我们提出了一个基于体内实验的参数化数学模型来描述由两个相互竞争的亚克隆组成的肿瘤的异速生长。根据我们的模型，提出了一种可变给药间隔的定量策略来控制肿瘤生长。利用肿瘤内的竞争优势，我们的策略通过适当的给药间隔可以显著延缓ddp耐药性的发展并延长总生存期。维持一定数量的ddp敏感细胞而不是通过持续治疗根除肿瘤对未来的肿瘤治疗是可行的。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
耐药细胞的生长明显慢于敏感细胞*在体外*. (A类)HeLa、HeLa/ddp、HGC27、HGC27/ddp，AGS和AGS/ddp细胞的生长；培养基每天与正常培养基交换。(B类)在指定条件下HeLa、HeLa/ddp、HGC27、HGC27/ddp，AGS和AGS/ddp细胞的相对克隆生长；ddp（0.5–0.7 μg/ml）第二天添加到培养基中。(C类)在指定条件下对HeLa和HeLa/ddp细胞进行软琼脂测定。顺铂（0.5 μg/ml）第二天添加到培养基中。误差线表示代表性实验的三个重复井的标准差。

图2
ddp耐药细胞的凋亡率增加。(A类)HeLa、HeLa/ddp、HGC27和HGC27/ddp细胞的EdU分析。第二天用普通培养基替换培养基。进行EdU分析48 更换培养基后h。(B类)HeLa、HeLa/ddp、HGC27和HGC27/ddp细胞的细胞周期分析。第二天用普通培养基替换培养基。分析细胞周期分布48 更换培养基后h。(C类)在指定条件下HeLa、HeLa/ddp、HGC27和HGC27/ddp细胞的凋亡。第二天用普通培养基替换培养基。细胞凋亡率分析72 更换培养基后h。(D类)Western blot分析裂解的caspase-3，以及使用不同抗体、β-肌动蛋白在HeLa和HeLa/ddp细胞中的caspase3蛋白表达，作为负荷对照。误差条表示一个代表性实验的三次井的s.d。

图3
抗ddp细胞的生长缺陷可以通过降低ROS水平来弥补。(A类)HeLa、HeLa/ddp、HGC27、HGC27/ddp，AGS和AGS/ddp细胞中的相对活性氧水平。(B类)在指定条件下，HeLa和HeLa/ddp细胞中的相对ROS水平。(C类)在指定条件下HeLa和HeLa/ddp细胞的相对克隆生长。谷胱甘肽（4 mM）第二天添加到培养基中。(D类)在指定条件下HeLa和HeLa/ddp细胞的相对增殖。六天后通过CFSE分析测定增殖。(E类)在指定条件下HeLa和HeLa/ddp细胞的相对凋亡。(F类)HeLa和HeLa/ddp细胞共同培养时的生长；用CFSE标记HeLa细胞；HeLa细胞和HeLa/ddp细胞在2 × 10⁵每孔细胞数相等；谷胱甘肽（4 mM）在第二天加入到培养基中。用手持自动细胞计数器计数细胞总数，用流式细胞仪分析敏感细胞比率。误差线表示代表性实验的三个重复井的标准差。

图4
耐药细胞的适应性比敏感细胞差体内. (A类)植入HeLa和HeLa/ddp细胞，并在30天内监测肿瘤的形成（n = 每组16个）。(B类)肿瘤的典型图像。(C类)肿瘤生长动力学（n = 每组16个）；误差线表示s.e.m(D类)HeLa和HeLa/ddp肿瘤中抗Ki67免疫组化染色的定量（n = 每组3只小鼠）。误差条指示s.d(E类)TUNEL的量化⁺每个字段的单元格数（n = 每组3只小鼠）。误差条指示s.d(F类)CD31平均数的量化⁺每个字段的容器数（n = 每组3只小鼠）。误差条指示s.d(**G公司**)图中所示染色的代表性图像。E类和F类. (**H（H）**)RFP平均数量的量化⁺每个字段的单元格数；每个点代表一个单独的肿瘤。移植后40天，当动物被安乐死时，分离出肿瘤细胞。误差条指示s.d。

图5
(A类)肿瘤治疗试验示意图(B类). 对于第1、2组 × 10⁶HeLa/ddp细胞与5混合 × 10⁵将HeLa细胞皮下注射到小鼠体内。对于第2、2组 × 10⁶将HeLa/ddp细胞单独注射到小鼠皮下。(B类)第1组（n）的肿瘤生长动力学 = 6）和2（n = 7); 红点和蓝点代表一剂ddp（2 毫克/千克）。误差条指示s.e.m(C类)第1组和第2组小鼠在整个治疗期间的体重；红色和蓝色圆点代表一剂ddp（2 毫克/千克）。误差条指示s.d。

图6
肿瘤生长和临床治疗的模型结果。(A类)未经给药的肿瘤生长(*（f）* _d日 = 0）和持续大剂量治疗(*（f）* _d日 = 1). 插图：该数学模型可以模拟无药病例中不同初始耐药细胞组分的肿瘤生长。在这里，十字记号代表了体内实验（图4C）和虚线代表了我们数学模型的结果。(B类和C类)不同给药频率的肿瘤生长。蓝线代表传统治疗策略(*（f）* _d日 = 1). (D类). 对于不同的固定给药频率，平均肿瘤负担的散点图*V（V）*， $τ_{秒}^{结果}$ （蓝色虚线）和 $τ_{秒}^{经验}$ （蓝线）与连续给药的存活时间比较 ${[τ_{秒}^{结果}]}_{{（f）}_{d日} = 0}$ 如图所示。对于不同给药频率的适应性治疗策略，V和 $τ_{秒}^{经验}$ 用红点标记。(E类)不同给药频率下肿瘤生长。(F类)传统治疗策略和我们的控制策略的说明。

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1. Diaz LA等。结直肠癌对靶向EGFR阻断获得性耐药的分子进化。自然。2012;486:537–540.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bozic I等人。靶向联合治疗对癌症的进化动力学反应。埃利夫。2013;2:e00747。doi:10.7554/eLife.00747。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Landau DA等。驱动CLL的突变及其在进展和复发中的演变。自然。2015;526:525–530. doi:10.1038/nature15395。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[3] Diaz LA等。结直肠癌对靶向EGFR阻断获得性耐药的分子进化。自然。2012;486:537–540.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Diaz LA等。结直肠癌对靶向EGFR阻断获得性耐药的分子进化。自然。2012;486:537–540.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Bozic I等人。靶向联合治疗对癌症的进化动力学反应。埃利夫。2013;2:e00747。doi:10.7554/eLife.00747。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[9] Nowell PC。肿瘤细胞群的克隆进化。科学。1976;194:23–28. doi:10.1126/science.959840。-内政部-公共医学

[10] Nowell PC。肿瘤细胞群的克隆进化。科学。1976;194:23–28. doi:10.1126/science.959840。-内政部-公共医学

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