Frontline Science: HIV infection of Kupffer cells results in an amplified proinflammatory response to LPS

doi:10.1189/jlb.3HI0516-242R

.2017年5月；101(5):1083-1090.

doi:10.1189/jlb.3HI0516-242R。 Epub 2016年12月16日。

前沿科学：库普弗细胞的HIV感染导致对LPS的炎症反应增强

附属机构

¹美国纽约西奈山伊坎医学院医学系。
²美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学莱昂纳德·米勒医学院。
³美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物系。
⁴美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院病理学系。
⁵美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院雷卡纳蒂·米勒移植研究所；和。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院医学系；meena.bansal@mssm.edu。

PMID： 27986871
预防性维修识别码：项目经理5380374
内政部： 10.1189/jlb.3HI0516-242R

前沿科学：库普弗细胞的HIV感染导致对LPS的炎症反应增强

Arevik Mosoian公司等。白细胞生物学杂志. 2017年5月.

.2017年5月；101(5):1083-1090.

doi:10.1189/jlb.3HI0516-242R。 Epub 2016年12月16日。

附属机构

¹美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院医学系。
²美国佛罗里达州迈阿密市迈阿密大学莱昂纳德·米勒医学院。
³美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院微生物系。
⁴美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院病理学系。
⁵美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院雷卡纳蒂·米勒移植研究所；和。
⁶美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院医学系；meena.bansal@mssm.edu。

PMID： 27986871
预防性维修识别码：项目经理5380374
内政部： 10.1189/jlb.3HI0516-242R

摘要

终末期肝病是HIV非AIDS相关死亡的常见原因⁺尽管进行了有效的抗逆转录病毒治疗（ART）。HIV-1感染导致肠道CD4耗竭，并被认为有助于增加肠道通透性、细菌移位和免疫激活。微生物产物通过门静脉从肠道排入肝脏，库普弗细胞（KCs）是驻留的肝脏巨噬细胞，可清除移位的微生物产物。由于细菌易位通过不清楚的机制与HIV患者的纤维生成有关，我们检验了HIV感染KCs以TLR4依赖的方式改变其对LPS的反应的假设。我们发现，HIV-1能有效感染KCs，增强细胞表面TLR4和CD14的表达，增加IL-6和TNF-α的表达，而这些被小分子TLR4抑制剂阻断。我们的研究表明，HIV感染以TLR4依赖的方式使KC对LPS的促炎作用敏感。这些发现表明，HIV-1感染的KCs及其对LPS失调的先天免疫反应可能在肝脏炎症和纤维化中发挥作用，并代表了一个新的治疗靶点。

关键词：HIV诱导的肝脏炎症；肝纤维化；微生物移位。

©白细胞生物学学会。

PubMed免责声明

数字

图1。 — **图1.从HIV/HCV、HCV感染和正常肝脏中分离出的KC的特征。**
（A）免疫荧光CD68染色（绿色）显示肝窦内的KCs（左侧，200倍原始放大倍数；右侧，640倍原始放大倍数）。（B） KCs/mm数量²量化并以图形显示。HCV和HIV/HCV，n个= 6; 正常，n个= 3. （C） KC形态（相控显微照片原始放大倍数，200倍）。（D）在KC分离（灰度直方图）和KC粘附富集（白色直方图”）后直接对CD68表达进行代表性FACS分析。（E） FACS显示在分离、粘附富集和感染HIV后直接在原发性肝源性KC中定量表达CD68(n个= 10). （F） RT-qPCR证实KC制剂中CD3和CD31的表达分别低于人类T细胞和肝窦内皮细胞（LSEC）(n个=3个T细胞和LSEC；n个=5 KC）。

图2。 — **图2.R5热带HIV-1导致原发性人类KC的非细胞性生产性感染，并增强对LPS的反应产生促炎性细胞因子。**
（A）感染HIV-1的KC_BaL公司在MOI为0.1的条件下持续2小时，广泛清除未结合病毒，并更换培养基。在感染后33天[第2天（D2）至第33天（D33）]在培养基上进行HIV p24抗原水平的ELISA检测。然后用LPS（100 ng/ml）攻击HIV感染和未感染的KC，并通过RT-qPCR和ELISA检测促炎细胞因子（TNF-α和IL-6）水平，包括LPS和不包括LPS。（B）用LPS攻击HIV感染的KC，观察到TNF-α和IL-6 mRNA表达增加，并与ELISA分析的培养上清（8个不同供体，一式两份）中（C）TNF-β和（D）IL-6的细胞因子表达水平相关。数据表示平均值±标准偏差.学生的t吨用于比较平均值的测试。*P（P）*<0.05，具有统计学意义。RPS11，核糖体蛋白S11；M、中等。

图3。 — **图3 HIV感染增加KC中TLR4和CD14的细胞表面表达。**
（A） FACS对HIV感染和LPS治疗前后TLR4表达的代表性分析（灰度直方图）。（B） FACS显示TLR4和CD68在分离后直接来自8名患者的KCs中的定量表达水平，并且具有粘附富集和HIV感染KCs。（C） HIV感染后CD68阳性细胞TLR4表达水平的累积数据(n个= 8;*P（P）*= 0.04). （D）对HIV感染和LPS治疗前后CD14表达的典型FACS分析（灰度直方图）。（E） FACS显示CD14和CD68在分离后直接来源于8名患者的KCs中的定量表达水平，并伴有粘附富集和HIV感染。（F） HIV感染后CD68阳性细胞CD14表达水平的累积数据(n个= 8;*P（P）*= 0.0038).

图4。 — **图4：体外HIV-1感染的KC具有检测不到的HIV-p24抗原水平，对LPS产生增加的促炎细胞因子表达。**
感染HIV-1的KC_BaL公司并用AZT（100μM）和利托那韦（20μg/ml；标记AZT）处理。（A）通过ELISA测定KCs上清液中p24抗原的表达水平，显示到第11天时HIV复制完全被抑制。（B） d11经LPS处理的KCs显示TNF-α和IL-6的mRNA表达增加，以应对LPS，如RT-qPCR所评估的。实验由至少3名不同的捐赠者进行#无法检测的水平。

图5。 — **图5 HIV以TLR4依赖的方式增加TNF-α和IL-6。**
KCs要么接受LPS治疗，要么感染HIV，然后接受LPS挑战±TLR4抑制剂（TAK）。ELISA检测TNF-α（A）和IL-6（B）表明，HIV感染时TNF-β和IL-6增加，TLR4抑制剂的存在显著降低（8个不同的供体，一式两份）。个别数据点叠加在条形图上。数据表示平均值±标准偏差.

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中的注释

社论：艾滋病毒和脂多糖：肝脏的双重问题。
起重机M，Lewin SR。 Crane M等人。白细胞生物学杂志。2017年5月；101(5):1077-1079. doi:10.1189/jlb.3CE1216-531R。白细胞生物学杂志。2017 PMID：28468986 没有可用的摘要。

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