Tumor-penetration and antitumor efficacy of cetuximab are enhanced by co-administered iRGD in a murine model of human NSCLC

doi:10.3892/ol.2016.5081

.2016年11月；12(5):3241-3249.

doi:10.3892/ol.2016.5081。 Epub 2016年9月2日。

在人非小细胞肺癌小鼠模型中，联合应用iRGD可以增强西妥昔单抗的肿瘤穿透性和抗肿瘤疗效

杨章¹, 杨杰（音译）², 曼华鼎^三, 李连涛², 郑璐², Qing Zhang（张青）², 郑俊年⁴

附属公司

¹徐州医学院肿瘤研究所，江苏徐州221002；中国江苏省徐州市徐州市中心医院肿瘤科，邮编：221009。
²中国江苏省徐州市徐州医学院肿瘤研究所，邮编：221002。
^三中国江苏省徐州市徐州肿瘤医院肿瘤科，邮编：221005。
⁴徐州医学院肿瘤研究所，江苏徐州221002；江苏省肿瘤生物治疗合作创新中心，徐州医学院肿瘤研究所，江苏徐州，221002，中国。

PMID： 27899989
PMCID公司：项目编号5103927
内政部： 10.3892/ol.2016.5081

在人非小细胞肺癌小鼠模型中，联合应用iRGD可以增强西妥昔单抗的肿瘤穿透性和抗肿瘤疗效

杨章等。 Oncol Lett公司. 2016年11月.

.2016年11月；12(5):3241-3249.

doi:10.3892/ol.2016.5081。 Epub 2016年9月2日。

作者

杨章¹, 杨杰（音译）², 曼华鼎^三, 李连涛², 郑璐², Qing Zhang（张青）², 郑俊年⁴

附属公司

¹徐州医学院肿瘤研究所，江苏徐州221002；中国江苏省徐州市徐州市中心医院肿瘤科，邮编：221009。
²中国江苏省徐州市徐州医学院肿瘤研究所，邮编：221002。
^三中国江苏省徐州市徐州肿瘤医院肿瘤科，邮编：221005。
⁴徐州医学院肿瘤研究所，江苏徐州221002；江苏省肿瘤生物治疗合作与创新中心，徐州医学院肿瘤研究所，江苏省徐州市，邮编221002。

PMID： 27899989
PMCID公司：项目编号5103927
内政部： 10.3892/升.2016.5081

摘要

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。因此，治疗这种毁灭性疾病需要新的疗法。西妥昔单抗是一种抗表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，EGFR在多种实体瘤中过度表达，包括非小细胞肺癌（NSCLC）。西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌的疗效仅限于单药或联合化疗。本研究的目的是开发一种新的策略，通过与肿瘤穿透内化RGD肽（iRGD）联合给药来提高西妥昔单抗对非小细胞肺癌的治疗效果。用A549细胞系建立裸鼠人非小细胞肺癌皮下移植模型，用30 mg/kg西妥昔单抗、4 mg/kg iRGD、西妥昔单抗加iRGD或磷酸盐缓冲盐水治疗。肿瘤穿透，体内评价其疗效及作用机制。本研究表明A549异种移植模型对西妥昔单抗和iRGD联合用药敏感。与西妥昔单抗治疗相比，西妥昔单抗联合iRGD治疗可显著增加西妥昔抗的肿瘤穿透性并减少肿瘤。总之，iRGD增强了联合用药西妥昔单抗在非小细胞肺癌模型中的作用。西妥昔单抗与iRGD联合应用可能是提高西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌临床疗效的新策略。

关键词：西妥昔单抗；联合治疗；内化RGD肽；非小细胞肺癌；肿瘤穿透肽。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
A549细胞和异种移植物中αvβ3、αvβ5、NRP-1和EGFR的表达。（A）流式细胞术检测A549细胞中αvβ3、αvβ5、NRP-1和EGFR的表达。（B）免疫荧光染色法检测小鼠异种移植物中αvβ3、αvβ5、NRP-1和EGFR的表达。NRP-1，神经磷脂-1；表皮生长因子受体；EG，实验组；对照组CG。放大倍数，×400；比例尺=50µm。

**图2。**
西妥昔单抗在血管外肿瘤组织中的渗透性分析。（A）免疫荧光染色分析。肿瘤血管用抗鼠分化31抗体簇染色。用抗人IgG抗体对西妥昔单抗进行染色。细胞核用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚染色。每组显示3个肿瘤的代表性图像；放大倍数，×200；比例尺=100µm。（B）西妥昔单抗在肿瘤组织中渗透深度的定量分析。（C）西妥昔单抗在肿瘤组织中扩散面积的定量分析。（D）肿瘤组织中西妥昔单抗累积量的定量分析。使用Image-Pro Plus软件对每个肿瘤每个部分中的五个随机选择的字段进行分析。n=3；误差线，平均值±标准偏差**P<0.01***P<0.001。PBS，磷酸盐缓冲盐水；iRGD，内化RGD肽。

**图3。**
Cetuximab联合iRGD治疗A549异种移植模型的疗效。（A）治疗期间肿瘤生长曲线。箭头表示注射时间。开始治疗的日期记录为第0天。每3天测量一次肿瘤体积，直到第30天。（B）实验结束时各组肿瘤的平均重量。（C）实验期间小鼠体重变化曲线。n=6。误差线，平均值±标准偏差；ns，不显著***P<0.001。PBS、磷酸盐缓冲盐水；iRGD，内化RGD肽。

**图4。**
西妥昔单抗和iRGD联合用药后EGFR磷酸化的抑制。（A）免疫组织化学染色分析。切片中EGFR和p-EGFR阳性细胞呈棕色。细胞核染成蓝色。显示了每组的代表性数字；n=6；放大倍数，×400；比例尺=50µm。零件（A）的（B）EGFR和（C）p-EGFR定量分析结果。通过Image-Pro Plus软件随机选择每个肿瘤组织切片的五个字段，计算阳性区域的IOD值，显示抗原表达量。（D）蛋白质印迹分析。提取肿瘤组织中的总蛋白。以β-actin为内对照检测EGFR和p-EGFR。n=3。（D）部分（E）EGFR和（F）p-EGFR的定量分析结果。用ImageJ软件分析了每条带材的强度。EGFR和p-EGFR的平均强度标准化为β-肌动蛋白。误差线，平均值±标准偏差；ns，不显著*P<0.05***P<0.001。表皮生长因子受体；p-EGFR，磷酸化表皮生长因子受体；PBS，磷酸盐缓冲盐水；iRGD，内化RGD肽；IOD，集成光密度。

**图5。**
与西妥昔单抗和iRGD联合用药的肿瘤中的癌细胞凋亡。（A） TUNEL法检测肿瘤组织中的凋亡细胞。TUNEL阳性细胞核呈棕色。TUNEL阴性细胞核染成蓝色。这里显示的数字代表了每组中的六个肿瘤。箭头表示凋亡小体。放大倍数，×400；比例尺=50µm。（B）各组细胞凋亡指数的定量分析。每个切片从100个随机选择的肿瘤细胞中计数的TUNEL阳性细胞的百分比。每个肿瘤计数五个切片。n=6；误差线，平均值±标准偏差***P<0.001。PBS、磷酸盐缓冲盐水；iRGD，内化RGD肽；TUNEL，TdT介导的dUTP缺口末端标记试剂盒。

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