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.2016年10月10日；14(1):66.
doi:10.1186/s12958-016-0198-1。

抗塑治疗有望治疗子宫腺肌病：实验证据

博珠 1, 陈玉梅 1, 沈小璐 1, 刘西施 2 三, 孙伟国 4 5
附属公司

抗塑治疗有望治疗子宫腺肌病：实验证据

博珠等。 生殖生物内分泌. .

摘要

背景：最近出现的证据表明，子宫内膜异位病变是经历反复组织损伤和修复（ReTIAR）的创伤，血小板可诱导上皮-间充质转化（EMT）、成纤维细胞-肌成纤维细胞转分化（FMT），最终导致纤维化。由于子宫内膜异位症中周期性出血的常见性，子宫腺肌病病变也是进行ReTIAR的伤口，我们最近提供的证据证实了子宫腺肌病中血小板诱导的EMT、FMT和纤维化。本研究旨在评估抗血小板治疗对子宫腺肌病小鼠模型的影响。

方法：57只雌性ICR小鼠用新生剂量的三苯氧胺诱导子宫腺肌病，另12只（C组）仅用溶剂剂量，作为空白对照。从出生后4周开始，每4周对所有小鼠进行一次热板试验。在第16周，所有诱发子宫腺肌病的小鼠被随机分为6组：未治疗组、低剂量和高剂量Ozagrel组、低和高剂量抗小鼠GPIbα多克隆IgG抗体耗尽血小板组和等型匹配惰性IgG非免疫抗体组。C组不予治疗。治疗3周后，再次进行热板测试，采集子宫角和大脑，并采集血样，用ELISA法测定血浆皮质酮水平。取左侧子宫角进行免疫组化分析。脑干中缝大核（NRM）切片进行GAD65免疫荧光染色。评估子宫肌层浸润深度和子宫收缩力。

结果：我们发现，奥扎格雷治疗和血小板耗竭均能剂量依赖性地抑制子宫肌层浸润，改善全身性痛觉过敏，降低子宫收缩力，降低血浆皮质酮水平，改善已知参与子宫腺肌病的一些蛋白的表达，并减缓纤维生成过程。它还增加了脑干NRM中表达GAD65的神经元的数量，可能增强了对腺肌症引起的疼痛的GABA能抑制作用。

结论：这项研究进一步证明血小板在子宫腺肌病的发展中起着重要作用。抗塑治疗可有效抑制子宫肌层浸润，改善全身性痛觉过敏，减少子宫过度活动和全身皮质酮水平。总的来说，这些结果表明抗血小板治疗似乎有希望治疗子宫腺肌病。

关键词：子宫腺肌病；全身性痛觉过敏；热板延迟；小鼠；奥扎格雷；血小板；子宫收缩力。

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数字

图1
图1
本研究的实验设计示意图。未治疗：未接受治疗的小鼠；低剂量Ozagrel（Oza）：小鼠服用12.5μg/g Oza（低剂量）；高剂量Oza：用25μg/g Oza（高剂量）治疗的小鼠。低剂量PD：用1μg/g大鼠抗鼠GPIbα多克隆IgG抗体治疗小鼠血小板耗竭（PD）；高剂量PD：用2μg/g大鼠抗鼠GPIbα多克隆IgG抗体治疗小鼠；非免疫：接受1μg/g非免疫（NI）大鼠抗鼠IgG同位素，与抗GPIbα抗体匹配。更多详细信息见实验方案文本
图2
图2
实验的一些总结结果。一不同诱导子宫腺肌病小鼠组间子宫肌层浸润深度的箱线图。b条不同组小鼠在3周RSV治疗结束时子宫与体重比的箱线图。c（c）不同治疗组平均热板潜伏期的动力学变化。d日不同治疗组的平均体重动力学。UT：未处理组；CT：空白对照组；LO：低剂量奥扎格雷组；HO：高剂量奥扎格雷组；LD：使用低剂量抗体去除血小板；HD：血小板耗竭组使用高剂量抗体；NI：使用非免疫抗体模拟消耗；Tx：治疗；实验：实验。显示不同测试的箭头是管理的热板测试。这个蓝线英寸(c（c）)和(d日)表示治疗的持续时间。在(一)和(b条)，表示测试组和对照组之间差异的统计显著性，“***”表示第页-值小于0.001。在(d日)，统计学意义是指7组小鼠之间的差异。*：第页 < 0.05; **:第页 < 0.01; ***:第页 < 0.001
图3
图3
子宫收缩力和血浆皮质酮水平的总结结果。一不同组诱导子宫腺肌病小鼠子宫收缩幅度的箱线图。b条不同组小鼠子宫收缩频率的箱线图。c（c）不同组小鼠血浆皮质酮水平的箱线图。d日散点图显示了热板潜伏期和血浆皮质酮水平之间的关系。在(一)(b条)和(c（c）)，表明了试验组和对照组之间差异的统计学意义。*：第页 < 0.05; **:第页 < 0.01; ***:第页 < 0.001. 在(d日)，每个字母代表一只鼠标，字母表表示组身份，与图2c、d中使用的相同。相关系数及其统计显著性水平如图所示
图4
图4
不同治疗组的在位（空白对照组）或异位（所有其他组）子宫内膜显示免疫染色的代表性显微照片，排列在不同的列中。CD41：CD41标记血小板；F4/80:F4/80标记的巨噬细胞（用黄色箭头表示）；p-p65：NF-kB p65亚单位的磷酸化形式；PR-B：孕激素受体亚型B；COX-2：环氧合酶2；TRPV1：瞬时受体电位阳离子通道，V亚家族，成员1。空白：空白对照子宫内膜；Hi-Oza：大剂量奥扎格雷组；Lo-Oza：低剂量奥扎格雷组；Hi-Dep：用高剂量抗体去除血小板；Lo-Dep：用低剂量抗体去除血小板；IgG：非免疫模拟抗体。比例尺 = 125微米
图5
图5
免疫组织化学结果总结。CD41免疫反应箱线图(一)，F4/80+阳性巨噬细胞的数量(b条)，p-p65c（c）、PR-B(d日)，环氧合酶-2(e（电子）)，TRPV1(（f）)、OTR(克)，子宫肌层OTR(小时)，胶原蛋白I(我)和胶原蛋白IV(j个)异位/在位子宫内膜。组标签与图2中使用的标签相同
图6
图6
异位和在位子宫内膜平滑肌化生和纤维化标记物的代表性免疫组织化学染色。不同的行表示不同剂量的奥扎格雷、不同剂量的大鼠抗小鼠GPIbα多克隆IgG和非免疫大鼠抗鼠IgG在不同组（排列在不同的列中）中的不同蛋白质。对于催产素受体（OTR），M代表子宫肌层、基质和腺体上皮的染色。所有数字的放大倍数：×400。比例尺 = 125微米
图7
图7
免疫组织化学测量作为子宫肌层浸润深度函数的总结结果。血小板聚集程度的箱线图(一)巨噬细胞浸润程度(b条)，对p-p65的免疫反应(c（c）)、PR-B(d日)，环氧合酶-2(e（电子）)，TRPV1(（f）)，其他(克)，子宫肌层OTR(小时)，胶原蛋白I(我)和IV型胶原蛋白(j个)异位子宫内膜随着子宫肌层浸润子宫内膜组织的深度而变化。这个第页-每个图中显示的值是Jonckheere趋势测试的统计显著性
图8
图8
一不同组小鼠中缝大核GAD65免疫荧光染色显微图。如白色箭头所示，GAD65-和突触蛋白I阳性神经元均已被识别。为了更近距离地观察图片，感兴趣的区域被放大了三倍。原始放大倍数：x400。比例尺代表125μm。b条箱线图显示了不同治疗组NRM中GAD65+神经元的数量。虚线表示所有小鼠的中值。空白：空白对照子宫内膜；Hi-Oza：大剂量奥扎格雷组；Lo-Oza：低剂量奥扎格雷组；Hi-Dep：用高剂量抗体去除血小板；Lo-Dep：用低剂量抗体去除血小板；IgG：非免疫模拟抗体。c（c）各组小鼠NRM中GAD65阳性神经元对数转换数与热板潜伏期的散点图；d日各组小鼠血浆皮质酮水平与NRM中GAD65阳性神经元对数转换数的散点图。图中的每个字母代表一个实验观察结果，字母是不同治疗组的缩写。C： 空白对照；U： 未经处理；o： 低剂量奥扎格雷；O： 高剂量奥扎格雷；d： 使用低剂量抗体去除血小板；D： 使用高剂量抗体的血小板耗竭；N： 非免疫IgG。相关系数及其统计显著性水平如所示(c（c）)和(d日). ***:第页 < 0.001
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