Type I interferon causes thrombotic microangiopathy by a dose-dependent toxic effect on the microvasculature

doi:10.1182/blood-2016-05-715987

。2016年12月15日；128(24):2824-2833.

doi:10.1182/bloud-2016-05-715987。 Epub 2016年9月23日。

I型干扰素通过对微血管的剂量依赖性毒性作用导致血栓微血管病

附属机构

¹英国泰恩河畔纽卡斯尔大学遗传医学研究所国家肾脏补体治疗中心。
²医学研究理事会遗传和分子医学研究所。
^三英国爱丁堡大学临床脑科学中心。
⁴英国布里斯托尔大学临床神经科学研究所。
⁵英国爱丁堡大学肾脏医学系。
⁶德国德累斯顿工业大学大学医院皮肤科。
⁷英国伦敦大学学院皇家自由医院肾脏病中心。
⁸伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院。
⁹英国泰恩河畔纽卡斯尔皇家维多利亚医院细胞病理科。
¹⁰英国格拉斯哥大学神经科学研究所。
¹¹英国雷丁皇家伯克希尔医院。
¹²Barts和伦敦国家卫生服务信托基金，英国伦敦。
¹³瑞士苏黎世苏黎世大学分子生命科学研究所。
¹⁴斯克里普斯研究所，加利福尼亚州拉荷亚。
¹⁵英国伦敦卫生与热带医学院；和。
¹⁶悉尼大学分子生物科学学院，澳大利亚悉尼。

PMID： 27663672
预防性维修识别码：项目经理5159705
内政部： 10.1182/血液-2016-05-715987

I型干扰素通过对微血管的剂量依赖性毒性作用导致血栓微血管病

大卫·卡瓦纳等。血液。 2016。

。2016年12月15日；128(24):2824-2833.

doi:10.1182/bloud-2016-05-715987。 Epub 2016年9月23日。

附属机构

¹英国泰恩河畔纽卡斯尔纽卡斯尔大学遗传医学研究所国家肾脏补体治疗中心。
²医学研究理事会遗传和分子医学研究所。
^三英国爱丁堡大学临床脑科学中心。
⁴英国布里斯托尔大学临床神经科学研究所。
⁵英国爱丁堡大学肾脏医学系。
⁶德国德累斯顿工业大学大学医院皮肤科。
⁷英国伦敦大学学院皇家自由医院肾脏病中心。
⁸伊利诺伊州芝加哥西北大学范伯格医学院。
⁹英国泰恩河畔纽卡斯尔皇家维多利亚医院细胞病理科。
¹⁰英国格拉斯哥大学神经科学研究所。
¹¹英国雷丁皇家伯克希尔医院。
¹²Barts和伦敦国家卫生服务信托基金，英国伦敦。
¹³瑞士苏黎世苏黎世大学分子生命科学研究所。
¹⁴斯克里普斯研究所，加利福尼亚州拉霍拉。
¹⁵英国伦敦卫生与热带医学院；和。
¹⁶悉尼大学分子生物科学学院，澳大利亚悉尼。

PMID： 27663672
预防性维修识别码：项目经理5159705
内政部： 10.1182/血液-2016-05-715987

摘要

据报道，许多药物会导致血栓微血管病（TMA），但支持直接相关性的证据往往很薄弱。特别是，据报道TMA与重组I型干扰素（IFN）治疗相关，最近人们对干扰素在多发性硬化患者中的使用表示担忧。然而，因果关系尚未得到证实。在这里，我们采用临床和实验相结合的方法，为I型干扰素和TMA之间的这种关联提供证据。我们表明，提交国家中心的病例的临床表型与直接剂量依赖性药物诱导的TMA一致。然后我们发现，在IFN毒性转基因小鼠模型中可以看到剂量依赖性微血管疾病。这包括在患者活检中发现的特定微血管病变，并依赖于通过I型干扰素α/β受体（IFNAR）对干扰素反应的转录激活。我们的临床和实验结果提供了I型干扰素和TMA之间因果关系的证据。因此，对于出现这种并发症的患者，应尽早停止重组I型干扰素治疗，以降低风险。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**在多发性硬化患者中，干扰素-β导致直接药物诱导的TMA。**重组干扰素-β治疗导致多发性硬化症患者多器官微血管病变。（A-B）磁共振成像脑扫描显示多个新的小病灶，与最近的微血管缺血一致，在弥散加权序列上识别（白色箭头）。（C）入院血片显示破碎的红细胞（黑色箭头）。（D）患者肾活检的苏木精和伊红染色显示微血管病变，伴有内皮细胞肿胀、管腔狭窄和红细胞滞留（黑色箭头；条形代表25μm）。（E）患有TMA的患者，包括来自独立队列的患者，比使用相同IFN-β制剂治疗的未受影响的多发性硬化患者接受更高的重量调整剂量**P（P）*<.001，学生t吨测试。（F）英国所有与干扰素-β相关的TMA报告都与干扰物-β1a剂量>50μg/wk相关，92%与最高可用剂量相关（n=15份报告）。（G-H）受影响患者肾活检中IFN反应激活的证据（H:MxA免疫组织化学，红色；bar代表10μm），与来自与IFN无关的TMA患者的活检（G:遗传性非典型溶血性尿毒症综合征[HUS]）进行比较。

**图2。**
**TMA与临床使用的所有I型干扰素亚型相关。**（A） I型干扰素信令概述。IFN-α和IFN-β通过跨膜IFNAR发挥作用，导致IRG广泛上调（使用PyMOL分子图形系统1.8.2.2版，Schrödinger LLC绘制的三维蛋白质模型，蛋白质数据来自蛋白质数据库，网址：http://www.rcsb.org). （B）临床使用的人重组干扰素亚型的树状图。与TMA相关的重组I型干扰素蛋白以红色突出显示（完整详细信息请参见补充图1）。（C） HUVEC对人IFN-α和IFN-β转录组反应的比较。HUVEC对两种I型干扰素亚型的转录反应高度相关(第页= 0.97; fold-change>1的基因）。

**图3。**
**I型干扰素信号传导具有物种特异性，限制了对跨物种临床前毒性模型的解释。**I型干扰素蛋白（-α和-β）通过共同受体（IFNAR）发挥作用，导致下游IRG的激活。（A）人类重组I型干扰素的临床前毒性试验采用跨物种试验。通过定量PCR对BEND.5脑内皮细胞系中的I型IRG进行测量，人重组I型IFN在小鼠内皮细胞中不会引发下游IFN反应。尽管进行了广泛的临床前测试（355只小鼠用人IFN-α测试，347只小鼠用人IFN-β测试），但在啮齿类动物中测试的人类重组I型IFN疗法的公开临床前测试中，没有观察到小血管毒性的报告。^,（B）相反，在体外暴露于相同特异性重组I型干扰素的小鼠内皮细胞中观察到IRG的剂量依赖性上调（数据表示平均值的平均值±标准误差[SEM]**P（P）*<.05，学生t吨与无干扰素相比的试验；n=3个实验，显示IFN-α）。

**图4。**
**I型干扰素引起剂量依赖性微血管病。**（A）实验设计概述（见正文），用融合基因的结构生成GFAP-IFN-α转基因小鼠。（B）扫描电子显微照片*干扰素*^高血管铸型，着色以显示较大的血管（红色）和微血管（方框，黄色）。（C-E）干扰素最大过表达小鼠的苏木精和伊红切片显示出剂量依赖性微血管病变病理谱，包括内皮细胞肥厚和内膜增厚（C）、微动脉瘤（黑色箭头，D）、血管周围炎性细胞浸润和狭窄管腔内的红血细胞（蓝色箭头，E）。棒材代表20μm。（F）小血管铸型的扫描电子显微照片显示微血管口径的变化（白色箭头）。（G） IFN过度表达小鼠的微血管病理学具有剂量依赖性。重量野生型，无转基因过表达；*干扰素*^低，具有低IFN过表达的转基因系；*干扰素*^高，IFN高过表达转基因系（每组8只小鼠）。数据表示平均值±SEM；单向方差分析，*P（P）*< .001.

**图5。**
**脑微血管铸型的异常形态*干扰素*^高扫描电子显微镜显示小鼠。**（A-C）野生型小鼠低倍（×25）、中倍（×80）和高倍（×300）时脑微血管铸型的扫描电镜照片。（D-F）转基因I型干扰素的产生：*干扰素*^高小鼠，微血管管径（红色箭头）、扩张血管和微动脉瘤（蓝色箭头）发生变化。在所有患者中都观察到这种微血管异常*干扰素*^高脑限制性IFN-α1生成水平最高的小鼠（n=6），但WT小鼠中没有。

**图6。**
**在I型干扰素毒性局部模型中观察到的微血管异常频谱。**在小鼠脑内所有解剖区域都观察到了转基因生产I型干扰素的微血管疾病谱。（A-C）IFN过表达水平为零、低和高的转基因小鼠海马的剂量依赖性微血管病理学（苏木精/伊红，用黑色箭头突出显示的异常小血管）。（D）在所有主要脑区均观察到剂量依赖性微血管病变****P（P）*<.01，每个区域的单向方差分析；n=8每组。（E-G）血管周围炎性细胞浸润：苏木精/伊红（H+E）、CD3和CD31免疫组织化学显示小血管有T细胞浸润（CD3）和管腔狭窄（CD31内皮标记物）。（H）静电小容器。（一） T细胞的血管周浸润（CD3，棕色）。（J）血管内钙化；条形代表20μm（E-G）和40μm（H，I）。微血管铸型的扫描电子显微镜显示多个小毛细血管微动脉瘤（K，蓝色箭头）、大微血管瘤（L）和扩张微血管（M，绿色箭头）。

**图7。**
**患者肾活检材料中可见干扰素相关微血管病的特定病理特征，并通过I型干扰素受体介导。**（A-B）该模型中确定的微血管病理学包括特定的病理异常，如管腔狭窄（黑色箭头）、内皮细胞增生（绿色箭头）和微动脉瘤形成（蓝色箭头），这些在前面描述的患者的活检中可见。棒材代表20μm。（C） IRG上调(*第15期*,*Irf7型*,*Cxcl10公司*)在中观察到*干扰素*^高转基因小鼠，并且在缺乏I型IFN受体的小鼠中不存在(*干扰素*^高×*国际食品与天然气协会*^−/−). 从WT和转基因小鼠的大脑中提取总RNA，通过核糖核酸酶保护试验进行分析，并通过放射自显影术进行可视化（每组3个）。（D）微血管病变的抢救*干扰素*^高缺乏I型干扰素受体的小鼠(*干扰素*^高 *×IFNAR*^−/−). 数据表示平均值±SEM****P（P）*<.001，学生t吨测试与比较*干扰素*^高; n=8个区域。

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中的注释

干扰素诱导的血栓性微血管病。
乔治·JN。乔治·JN。鲜血。2016年12月15日；128(24):2753-2754. doi:10.1182/bloud-2016-10-742759。鲜血。2016 PMID：27979867 没有可用的摘要。

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1. George JN，Nester CM。血栓微血管病综合征。《N Engl J Med.2014》；371(19):1847-1848.-公共医学
1. Pirmohamed M、Breckenridge AM、Kitteringham NR、Park BK。药物不良反应。宝马。1998;316(7140):1295-1298.-项目管理咨询公司-公共医学
1. McGlasson S、Jury A、Jackson A、Hunt D。I型干扰素失调与神经疾病。Nat Rev Neurol公司。2015;11(9):515-523.-公共医学
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[7] McGlasson S、Jury A、Jackson A、Hunt D。I型干扰素失调与神经疾病。Nat Rev Neurol公司。2015;11(9):515-523.-公共医学

[8] McGlasson S、Jury A、Jackson A、Hunt D。I型干扰素失调与神经疾病。Nat Rev Neurol公司。2015;11(9):515-523.-公共医学

[9] Zuber J、Martinez F、Droz D、Oksenhendler E、Legendre C；法国D'stude Des Nephrologues D'ile-de-France（GENIF）。α-干扰素相关血栓性微血管病：8例患者的临床病理研究和文献回顾。医学（巴尔的摩）。2002;81（4）：321-331。-公共医学

[10] Zuber J、Martinez F、Droz D、Oksenhendler E、Legendre C；法国D'stude Des Nephrologues D'ile-de-France（GENIF）。α-干扰素相关血栓性微血管病：8例患者的临床病理研究和文献回顾。医学（巴尔的摩）。2002;81（4）：321-331。-公共医学

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