Efficacy of bortezomib in sarcomas with high levels of MAP17 (PDZK1IP1)

doi:10.18632/oncotarget.11475

。2016年10月11日；7(41):67033-67046.

doi:10.18632/目标11475。

硼替佐米治疗高水平MAP17（PDZK1IP1）肉瘤的疗效

附属机构

¹塞维利亚生物医学研究所、IBIS、Virgen del Rocio大学医院、塞维利亚大学、西班牙塞维利亚Cientificas高等研究委员会。
²西班牙塞维利亚塞维利亚大学植物生物化学和分子生物学系。
^三西班牙塞维利亚Virgen del Rocío大学医院肿瘤内科。
⁴西班牙塞维利亚Virgen del Rocío大学医院病理科。

PMID： 27563810
预防性维修识别码： PMC5341855
内政部： 10.18632/目标11475

硼替佐米治疗高MAP17水平肉瘤的疗效（PDZK1IP1）

马可·佩雷斯等。 Oncotarget公司。 2016。

。2016年10月11日；7(41):67033-67046.

doi:10.18632/目标11475。

附属机构

¹塞维利亚生物医学研究所、IBIS、Virgen del Rocio大学医院、塞维利亚大学、西班牙塞维利亚Cientificas高等研究委员会。
²西班牙塞维利亚塞维利亚大学植物生物化学和分子生物学系。
^三西班牙塞维利亚Virgen del Rocío大学医院肿瘤内科。
⁴西班牙塞维利亚Virgen del Rocío大学医院病理科。

PMID： 27563810
预防性维修识别码： PMC5341855
内政部： 10.18632/目标11475

摘要

肉瘤是恶性肿瘤，在儿童和年轻人的癌症发病率和死亡率中占很高比例。手术和放射治疗是大多数肉瘤的公认治疗方法；然而，转移性疾病患者需要进行全身化疗。许多肿瘤表现出边际的化学反应性，需要新的治疗方法。MAP17是一种小的非糖基化膜蛋白，在肿瘤中过度表达。MAP17水平可作为预测血液恶性肿瘤和乳腺肿瘤对硼替佐米反应的预后指标。因此，我们分析了该癌基因在肉瘤中的表达及其与临床病理特征的关系，并测试了它是否可以作为一种新的生物标记物来预测硼替佐米的治疗反应和肉瘤的新疗法。我们发现，MAP17水平与69例不同肉瘤类型患者的临床特征和不良生存率有关，并不局限于任何特殊的肿瘤亚型。MAP17表达与总体生存率低（p<0.001）和无病生存率差（p=0.002）相关。高水平MAP17的细胞株在体外对硼替佐米有更好的反应。此外，具有高水平MAP17的患者来源的异种移植物（PDX）在体内对硼替佐米有反应。我们的研究结果表明，这种反应是由于较低水平的NFκB和自噬激活所致。因此，我们认为MAP17是一种新的生物标记物，可以预测硼替佐米作为肉瘤新疗法的疗效。

关键词：MAP17；生物标志物；硼替佐米；肉瘤；PDX。

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利益冲突声明

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。MAP17染色肉瘤样本的代表性图片**
血管肉瘤（AS）、平滑肌肉瘤（Ly）、GIST（GIST）、多形性肉瘤（Plm）、软骨肉瘤（CS）、尤因肉瘤（EW）。

**图2。肉瘤MAP17水平和临床反应的关系**
MAP17的ROC曲线表明，在MAP17>0,75的截止点，灵敏度=0.76，特异性=0.56。MAP17表达的相关性作为二分变量进行测量：MAP17高表达率（>0,75）与总生存率（OS）、无病生存率（DFS）和无进展生存率（PFS）。

**图3。MAP17在肉瘤中的表达**
**答：。**MAP17阳性肉瘤的总体分布。B。MAP17水平在不同肉瘤类型中的分布。血管肉瘤（AS）、纤维肉瘤（FM）、纤溶肉瘤（F）、血管外皮瘤（HP）、平滑肌肉瘤（Ly）、脂肪肉瘤（L）、神经源性肉瘤、MPNST（N）、滑膜肉瘤（Sy）、未分化多形性肉瘤（UPl）、尤因肉瘤（Ew）、横纹肌肉瘤（R）、梭细胞肉瘤（Fs）、GIST（G）、多形肉瘤（Plm）、，软骨肉瘤（CS）。**C、。**Map17水平与肉瘤的肿瘤分级相关。平均值表示为1级（=0.45）、2级（=0.66）和3级（0.90）。进行方差分析以确定MAP17蛋白水平与肿瘤分级之间的统计相关性（p<0.05）。

**图4。MAP17水平与硼替佐米敏感性的相关性**
**答：。**16个肉瘤细胞系中MAP17水平与硼替佐米敏感性的相关性。细胞系根据MAP17的水平进行细分：没有或几乎没有检测到MAP17 mRNA的水平=低（BP、CE、CP0024、SAOS2、SK-UT-1、HT-1080和CP0038）；MAP17 mRNA水平低但明显可检测的细胞=**中等的**（AA、AW、BG和BD）；和高水平的表达=高的（BC、AZ、AX、SW872和93T449）。用方差分析法分析MAP17 mRNA水平和IC50与硼替佐米的相关性，p=0.1。B。异位表达MAP17cDNA的细胞系（MAP17）或仅表达载体（V）中MAP17mRNA的水平。数据显示了在三次独立测定中通过Q-RT-PCR得出的MAP17 mRNA的平均水平。**C、。**曲线显示体外表达MAP17 cDNA（MAP17）或仅表达载体（V）的细胞系的IC50。插图中的IC50是一式三份的4个独立实验的平均±SD。D。通过在肉瘤细胞系AX中特异性表达shmRNS对抗MAP17，降低MAP17 mRNA水平。数据显示了在三次独立测定中通过Q-RT-PCR得出的MAP17 mRNA的平均水平。E。曲线显示体外表达MAP17 sh mRNA（shM17）或打乱shRNA作为对照（Scr M17）的细胞系的IC50。插图中的IC50是三次独立实验的平均±SD。

**图5。硼替佐米对肉瘤的治疗作用体内**
**答：。**本研究中使用的PDX模型。B。每个模型中MAP17 mRNA的水平。**C、。**对硼替佐米的反应。左图显示肿瘤生长的平均±SD。右图显示了当肿瘤达到1000毫米时，人类终点牺牲的小鼠队列的存活率^三将肉瘤皮下移植并生长，直至所有肿瘤达到20mm^三体积。然后对小鼠进行4周（5天/周）的治疗。用硼替佐米（1.0mg/kg体重，0.9%NaCl）或生理盐水（0.9%NaCl）治疗小鼠队列。每天监测老鼠的痛苦迹象，每周称重两次。用卡尺测量肿瘤大小，公式如下：肿瘤体积=[长度×宽度²]/2. 当肿瘤达到1000毫米时，实验终止^三。

**图6。肉瘤或表达MAP17的细胞系中NFκB水平和自噬**
**答：。**Western blots显示肉瘤PDX模型中不同基础蛋白水平。在Ser536、总NFκB-65、LC3B和p62磷酸化。硼替佐米治疗24小时。B。图6A细胞系AA的定量。**C、。**图6A细胞系AW的定量。D。Western blot显示AA和AW肉瘤细胞系中过度表达MAP17或仅空载体的不同蛋白水平。NFκB-p65在Ser536、总NFκB-p65、LC3B和p62处磷酸化。量化如图4A所示。E。Western blot显示AA和AW肉瘤细胞系中不同蛋白的水平，这些细胞系过度表达MAP17或仅空载体，对硼替佐米（+）或溶剂（-）有反应。显示了在Ser536、LC3B和p62水平磷酸化的NFκB-65。量化如图4B所示。

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