Cardiac-restricted Overexpression of TRAF3 Interacting Protein 2 (TRAF3IP2) Results in Spontaneous Development of Myocardial Hypertrophy, Fibrosis, and Dysfunction

doi:10.1074/jbc.M116.724138

.2016年9月9日；291(37):19425-36.

doi:10.1074/jbc。M116.724138。 Epub 2016年7月27日。

心脏限制性TRAF3相互作用蛋白2（TRAF3IP2）过度表达导致心肌肥大、纤维化和功能障碍的自发性发展

附属机构

¹来自密苏里州哥伦比亚市医学部和哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，邮编65201。
²来自医学部和。
^三得克萨斯州圣安东尼奥市得克萨斯大学健康科学中心，邮编78229。
⁴医学部和。
⁵路易斯安那州新奥尔良市杜兰大学医学院儿科肾病学系，邮编：70112。
⁶哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，密苏里州哥伦比亚市，邮编65201，密苏里州哥伦比亚市密苏里大学放射科，邮编65211。
⁷马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院NIAID分子免疫学实验室，邮编：20892。
⁸路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心生理学系，邮编：70112。
⁹来自密苏里州哥伦比亚市医学部和哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，邮编65201，chandrasekarb@health.missouri.edu。

PMID： 27466370
预防性维修识别码：下午501681
内政部： 10.1074/jbc。M116.724138号

心脏限制性TRAF3相互作用蛋白2（TRAF3IP2）过度表达导致心肌肥大、纤维化和功能障碍的自发性发展

Manjunath Yariswamy先生等。生物化学杂志. 2016.

.2016年9月9日；291(37):19425-36.

doi:10.1074/jbc。M116.724138。 Epub 2016年7月27日。

附属机构

¹来自密苏里州哥伦比亚市医学部和哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，邮编65201。
²来自医学部和。
^三得克萨斯州圣安东尼奥市得克萨斯大学健康科学中心，邮编78229。
⁴医学部和。
⁵路易斯安那州新奥尔良市杜兰大学医学院儿科肾病系70112。
⁶密苏里州哥伦比亚市哈里·S·杜鲁门纪念退伍军人医院65201，密苏里州哥伦比亚市密苏里大学放射科65211。
⁷马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院NIAID分子免疫学实验室，邮编：20892。
⁸路易斯安那州新奥尔良市路易斯安那州立大学健康科学中心生理学系，邮编：70112。
⁹来自密苏里州哥伦比亚市医学部和哈里·S·杜鲁门纪念退伍军人医院65201，chandrasekarb@health.missouri.edu。

PMID： 27466370
预防性维修识别码：项目经理5016681
内政部： 10.1074/jbc。M116.724138号

摘要

TRAF3IP2（TRAF3相互作用蛋白2，以前称为CIKS或Act1）是正常炎症反应和各种自身免疫和炎症疾病发病机制中的关键中间产物。TRAF3IP2的诱导激活IκB激酶（IKK）/NF-κB、JNK/AP-1和c/EBPβ，并刺激具有负性心肌肌力效应的各种炎症介质的表达。为了研究TRAF3IP2在心脏病中的作用，我们建立了心肌细胞特异性TRAF3IP 2过表达转基因小鼠模型（TRAF3IP2-Tg）。超声心动图、磁共振成像和压力-容积电导导管检查显示，2个月龄转基因雄性（Tg）小鼠的心功能受损，表现为射血分数、中风量、心输出量和峰值射血率降低。此外，雄性Tg小鼠自发发生心肌肥厚（心/体重比增加、心肌细胞横截面积增加、GATA4诱导和胎儿基因重新表达）。此外，TRAF3IP2过度表达导致IKK/NF-κB、JNK/AP-1、c/EBPβ和p38 MAPK的激活，并诱导心脏中的促炎细胞因子、趋化因子和细胞外基质蛋白。虽然心肌肥厚随着年龄的增长而减少，但心肌纤维化（肌成纤维细胞数量增加，纤维胶原的表达和沉积增强）逐渐增加。尽管有这些不利的变化，TRAF3IP2的过度表达在任何时候都不会导致细胞死亡。有趣的是，尽管mRNA表达增加，但雌性Tg小鼠心脏中TRAF3IP2蛋白水平及其下游信号中间产物的激活保持不变。雌性Tg小鼠也没有发生心肌肥厚。总之，这些结果表明，TRAF3IP2在雄性小鼠中的过度表达足以诱导心肌肥厚、心肌纤维化和收缩功能障碍。

关键词：衔接蛋白；心肌肥厚；细胞外基质；纤维化；心脏衰竭。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
**心肌细胞特异性过度表达TRAF3IP2（TRAF3IP 2-Tg）转基因小鼠的产生。** 一个，α-MyHC-mTRAF3IP2的矢量图。F类和*R（右）*指示检测600 bp重叠区域的正向和反向PCR引物的结合区域。B，电泳纯化的α-MyHC-mTRAF3IP2-human growth hormone（hGH）poly（a）（7.8 kbp）Not1-消化片段。*C、，*野生型（WT）和TRAF3IP2-Tg小鼠的Southern blot分析。用EcoRV和KpnI消化WT和Tg小鼠的基因组DNA，并用TRAF3IP2 ORF进行探测。经EcoRV和KpnI消化后，TRAF3IP2 WT等位基因的预测带大小分别为13.8和14.3 kbp(*黑色箭头*). Tg小鼠消化后出现两条带(*红色箭头*)，表明转基因的两个拷贝被插入到Tg小鼠基因组中。D类，使用从雄性和雌性Tg和对照NTg同窝伴侣的剪尾中分离的基因组DNA进行基因分型。*表示扩增子大小为～600 bp的转基因。

**图2。**
**TRAF3IP2-Tg小鼠的特征。** 一个和B，TRAF3IP2 mRNA(一个)和蛋白质表达(B)通过RT-qPCR和免疫印迹分析2月龄雄性Tg和NTg小鼠LV组织。每个车道在里面*面板B*代表单个动物。免疫反应带的密度分析*面板B*总结于*正确的。C*和D类，通过免疫印迹分析转基因衍生TRAF3IP2过度表达的组织特异性(N个，NTg；T型，Tg）。免疫反应带的密度分析总结于*D.E公司*，与WGA共同定位的心脏TRAF3IP2过度表达的免疫荧光分析。比例：50微米。TRAF3IP2过度表达主要局限于心肌细胞(厘米)而不是血管的内皮细胞或平滑肌细胞(*BV公司*). TRAF3IP2免疫荧光信号的强度在右侧进行了量化和总结。F类和*G公司*TRAF3IP2过度表达诱导男性左心室组织中IKKβ、p65、JNK、c-Jun、c/EBPβ和p38 MAPK的激活。免疫反应带的密度分析总结于*正确的*(F类)但不是女性Tg(*G公司*)用活化特异性抗体进行免疫印迹分析。n个=4/组，*误差线*代表S.E.*，第页<至少0.05与相应的NTg。

**图3。**
**通过经胸超声心动图和电影磁共振成像评估2个月大时TRAF3IP2-Tg和NTg同窝婴儿的心脏功能。** 一个，显示前壁的代表性M-模式描记(哦)，内径(*身份证件*)和后壁(*PW公司*).B，B型轨迹显示心外膜(*Ep公司*)，心内膜(英语)和低压室(*c（c）*).C，从M和B模式跟踪导出的结构和功能参数(n个=6/组）。D类，显示了与舒张末期和收缩末期心脏相位相对应的代表性中心室短轴电影MRI图像(n个=4-6/组）。*S公司*，隔壁。*误差线*代表S.E.*，第页<至少0.05与NTg室友。

**图4。**
**TRAF3IP2的转基因过表达导致心肌肥厚的自发发展。** 一个心脏的大体形态(*上部面板*)和心脏重量(硬件)与体重的比值(*BW公司*)比率(*下部面板*)在2个月大的NTg和Tg小鼠中。B用WGA染色的心脏切片分析心肌细胞横截面积。比例: 50 μ米。心肌细胞的平均面积在右侧进行了量化和总结。CRT-qPCR分析LV组织中胎儿基因（ANP、BNP和β-MyHC）的mRNA表达。18S起到了内部控制的作用。D类免疫印迹分析胎儿基因和GATA4的蛋白表达。免疫反应带的密度分析总结于*正确的。E类*，心脏重量与体重比率的暂时变化。F类女性Tg心脏中ANP和GATA4的表达(n个=4/组）。*误差线*代表S.E.*，第页< 0.05; **,第页< 0.01; ***,第页< 0.001与NTg室友。

**图5。**
**TRAF3IP2的转基因过表达导致心脏纤维化的自发发展。** 一个RT-qPCR分析2月龄Tg和NTg小鼠LV组织中ColIα1、ColIIIα1和CTGF的mRNA表达（18S作为内部对照）。B，通过免疫印迹分析Tg和NTg小鼠LV组织中ColIα1、ColIIIα1、LOX和CTGF的蛋白水平。免疫反应带的密度分析总结于*正确的。C*用免疫荧光法分析了ColIα1和ColIIIα1在Tg和NTg小鼠LV组织中的沉积和共定位。右侧对相关荧光信号进行了量化和总结。D类Masson三色染色分析心脏纤维化的时间变化。平均胶原蛋白阳性面积总结在*正确的*(n个=4/组）。*误差线*代表S.E.*，第页<至少0.05与NTg室友。

**图6。**
**TRAF3IP2转基因过表达导致心脏成纤维细胞活化。** 一个CD-31和α-SMA在2月龄雄性NTg和Tg小鼠心脏中的共同定位。平均荧光强度在*正确的。B*，张力蛋白和α-SMA的共定位。平均荧光强度在*正确的。C*，帕西林和α-SMA的共同定位。平均荧光强度在*正确的*.血管，n个=4/组。*误差线*代表S.E.*，第页< 0.05; **,第页< 0.005与NTg室友。

**图7。**
**TRAF3IP2转基因过度表达导致自发性诱导促炎细胞因子和巨噬细胞浸润。** 一个、mRNA和B分别通过RT-qPCR和免疫印迹分析IL-6和IL-18的蛋白表达。免疫反应带B在*正确的。C*，通过Mac3染色分析巨噬细胞对心脏组织的浸润，并在*正确的。比例*，100μ米. The插入显示了60倍的放大倍数。n个=4/组。*误差线*代表S.E.*，第页<至少0.05与NTg室友。

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