Whole Exome Sequencing Identifies the Genetic Basis of Late-Onset Leigh Syndrome in a Patient with MRI but Little Biochemical Evidence of a Mitochondrial Disorder

doi:10.1007/8904_2016_541

.2017:32:117-124.

doi:10.1007/8904_2016_541。 Epub 2016年6月26日。

全外显子序列测定确定了一名患有MRI但很少有线粒体疾病生化证据的患者的迟发性Leigh综合征的遗传基础

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市，邮编2145，Locked Bag 4001，Westmead儿童医院，西悉尼遗传项目，遗传代谢疾病研究室。
²澳大利亚新南威尔士州悉尼悉尼大学悉尼医学院儿科和儿童健康专业。
³应用基因组学中心，费城儿童医院，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。
⁴中国科学院大学华大教育中心，深圳，518083，中国。
⁵深圳神经基因组学重点实验室，华大基因深圳，深圳，518083，中国。
⁶澳大利亚维多利亚州墨尔本皇家儿童医院默多克儿童研究所和维多利亚临床遗传学服务中心。
⁷澳大利亚维多利亚州墨尔本市墨尔本大学儿科系。
⁸澳大利亚新南威尔士州悉尼市，邮编2145，Locked Bag 4001，Westmead儿童医院，西悉尼遗传项目，遗传代谢疾病研究室。john.christodoulou@health.nsw.gov.au。
⁹澳大利亚新南威尔士州悉尼悉尼大学悉尼医学院儿科和儿童健康专业。john.christodoou@health.nsw.gov.au。
¹⁰澳大利亚新南威尔士州悉尼悉尼大学悉尼医学院遗传医学专业。john.christodoulou@health.nsw.gov.au。

PMID： 27344648
预防性维修识别码：项目编号5362551
内政部： 10.1007/8904_2016_541

全外显子序列测定确定了一名患有MRI但很少有线粒体疾病生化证据的患者的迟发性Leigh综合征的遗传基础

迈克尔·纳菲西尼亚等。 JIMD代表. 2017.

.2017:32:117-124.

doi:10.1007/8904_2016_541。 Epub 2016年6月26日。

作者

附属公司

¹澳大利亚新南威尔士州悉尼市，邮编2145，Locked Bag 4001，Westmead儿童医院，西悉尼遗传项目，遗传代谢疾病研究室。
²澳大利亚新南威尔士州悉尼悉尼大学悉尼医学院儿科和儿童健康专业。
³应用基因组学中心，费城儿童医院，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。
⁴中国科学院大学华大教育中心，深圳，518083，中国。
⁵深圳神经基因组学重点实验室，华大基因深圳，深圳，518083，中国。
⁶澳大利亚维多利亚州墨尔本皇家儿童医院默多克儿童研究所和维多利亚临床遗传学服务中心。
⁷澳大利亚维多利亚州墨尔本市墨尔本大学儿科系。
⁸澳大利亚新南威尔士州悉尼市，邮编2145，Locked Bag 4001，Westmead儿童医院，西悉尼遗传项目，遗传代谢疾病研究室。john.christodoulou@health.nsw.gov.au。
⁹澳大利亚新南威尔士州悉尼悉尼大学悉尼医学院儿科和儿童健康专业。john.christodoulou@health.nsw.gov.au。
¹⁰遗传医学学科，悉尼医学院，悉尼大学，悉尼，新南威尔士州，澳大利亚。john.christodoulou@health.nsw.gov.au。

PMID： 27344648
预防性维修识别码：项目编号5362551
内政部： 10.1007/8904_2016_541

摘要

Leigh综合征是一种亚急性坏死性脑肌病，经脑组织尸检分析证实，脑组织呈现海绵状病变，神经膜空泡化，随后由75个不同基因中的一个基因突变引起脱髓鞘、胶质增生和毛细血管增生，包括核和线粒体编码基因，其中大部分与线粒体呼吸链功能有关。在本研究中，我们报告了一名疑似Leigh综合征患者，表现为癫痫发作、上睑下垂、脊柱侧凸、肌张力障碍、对称性壳核异常和脑MRS上的乳酸峰值，但肌肉和肝脏的MRC酶学正常，从而使诊断复杂化。全外显子测序发现NADH脱氢酶（泛醌）黄素蛋白1基因（NDUFV1）的复合杂合突变，c.1162+4A>c（NM_007103.3），导致外显子8和c.640G>A的跳跃，导致氨基酸替换p.Glu214Lys，这两种情况之前在一名复杂I缺乏症患者中均有报道。患者成纤维细胞显示NDUFV1蛋白表达显著降低，复合物CI和复合物IV组装减少，两种复合物的酶活性分别相应降低38%和67%。通过对患者肌肉、肝脏和成纤维细胞中MRC酶复合体亚基的免疫印迹分析，进一步证实了这些变异的致病作用，我们观察到复合体CI分别减少90%、60%和95%。这些研究共同强调了综合、多管齐下的方法对疑似Leigh综合征患者进行实验室评估的重要性。

关键词：Leigh综合征；线粒体呼吸链复合物；突变；NDUFV1；全外显子组测序。

PubMed免责声明

数字

图1
(一)桑格测序剖面图*NDUFV1型*来自先证者和先证者父母的复合杂合突变，包括c.640G>A（p.Glu214Lys；母亲杂合）和c.1162+4A>c（父亲杂合）。(b条)改变的氨基酸残基（p.Glu214）的进化序列保守性用*红色矩形*. (**c（c）**)cDNA扩增显示先证者有两条带：一条强烈的高分子量带和一条微弱的低分子量带。(d日)对扩增cDNA的微弱条带进行Sanger测序，显示患者第8外显子跳跃。(**e（电子）**)RT-PCR典型图像及外显子8跳跃序列分析

图2
(一)免疫印迹显示，与对照组相比，先证者培养成纤维细胞中NDUFV1表达降低（P）。(b条)免疫印迹显示先证者（P）与对照组（C）在肌肉和肝脏中的OXPHOS表达。(**c（c）**)免疫印迹显示先证者培养成纤维细胞中OXPHOS的表达（P）与对照组（C）相比。(d日)使用针对复合物I的NDUFA9亚基、复合物II的SDHA亚基、络合物III的UQCRC1亚基和复合物IV的COX1亚基的抗体，对皮肤成纤维细胞线粒体进行BN-PAGE免疫印迹，发现复合物I、III、IV和超复合物CI/CII减少

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