Roscovitine ameliorates endotoxin-induced uveitis through neutrophil apoptosis

doi:10.3892/mmr.2016.5362

.2016年8月；14(2):1083-90.

doi:10.3892/mmr.2016.5362。 Epub 2016年6月3日。

Roscovitine通过中性粒细胞凋亡改善内毒素诱导的葡萄膜炎

赵新江¹, 索秋¹, 冰生楼¹, 姚阳¹, 王文冲¹, 林晓峰¹

附属公司

PMID： 27279017
PMCID公司：项目经理4940085
内政部： 10.3892/mmr.2016.5362

Roscovitine通过中性粒细胞凋亡改善内毒素诱导的葡萄膜炎

赵新江等。分子医学代表. 2016年8月.

.2016年8月；14(2):1083-90.

doi:10.3892/mmr.2016.5362。 Epub 2016年6月3日。

作者

赵新江¹, 索秋¹, 冰生楼¹, 姚阳¹, 王文冲¹, 林晓峰¹

附属

¹中山大学中山眼科中心眼科国家重点实验室，广东省广州市，邮编510060。

PMID： 27279017
PMCID公司：项目经理4940085
内政部： 10.3892/mmr.2016.5362

摘要

中性粒细胞被认为是内毒素诱导葡萄膜炎（EIU）发病过程中的关键反应细胞。在一些体内模型中，罗斯科汀诱导的中性粒细胞凋亡已被证明可以改善炎症。本研究旨在评估罗斯科汀是否改善EIU。通过单次玻璃体内注射脂多糖（LPS；250 ng）在雌性C57BL/6小鼠中诱导EIU。将小鼠分为三组，分别为：LPS单独组、LPS加载体组、LPS-罗斯科汀（50mg/kg）组。在LPS诱导的葡萄膜炎发生后12、24、48和72小时，对小鼠实施安乐死。免疫组织化学证实玻璃体中炎症细胞的积聚，并在苏木精和伊红染色后定量。采用末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记检测凋亡细胞。采用逆转录定量聚合酶链反应分析炎性细胞因子的mRNA水平，采用western blotting分析蛋白质水平的变化。炎症细胞在视神经头附近的玻璃体中积聚，在注射LPS后24h达到高峰。免疫组化显示大多数炎性细胞为中性粒细胞。LPS组和LPS加溶媒组的浸润细胞数量相似，而罗考维汀组在24 h时显著减少。罗考维丁注射后12～48 h内观察到中性粒细胞凋亡，而其他组未观察到凋亡。GMCSF、CINC‑1和ICAM‑1的mRNA表达水平在LPS注射后12 h达到峰值，72 h降至正常水平。LPS组和LPS加载体组的mRNA的表达趋势相似；然而，在24和48小时，roscovitine组的表达水平下降得更快。服用roscovitie后，观察到裂解caspase 3表达水平上调，Mcl‑1表达水平下调。总之，罗斯科汀通过影响中性粒细胞凋亡改善EIU。中性粒细胞的及时凋亡可能是促进EIU改善的有效过程。

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数字

图1
苏木精和伊红染色评估视神经附近玻璃体中的炎症细胞。三组炎症细胞数量增加，在注射LPS后24 h达到峰值，随后在72 h逐渐降至正常水平。在罗斯科汀组，细胞数量在相应的时间点较低，在24小时时差异显著。^*与LPS组相比，P<0.05。放大倍数，×100，比例尺=100µm.脂多糖、脂多糖。

图2
视神经附近玻璃体中炎症细胞的免疫组织化学。炎症细胞用CD177标记，表明玻璃体中的大多数细胞是中性粒细胞。放大倍数，×200，比例尺=10µ米。

图3
末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记分析测量了给予roscovitine后中性粒细胞的凋亡。细胞凋亡发生在12、24和48小时，但在注射罗斯科汀后72小时未观察到明显的检测结果。玻璃体内炎性细胞凋亡有限。放大倍数，×200。

图4
炎症细胞因子mRNA表达的逆转录定量聚合酶链反应分析。LPS组和LPS加载体组在相同时间点的相对表达水平相似，而罗斯科维汀组在相应时间点的mRNA相对表达水平较低。与LPS组相比，IL-1在24小时和48小时的结果显著（分别为P=0.042和0.033）。与LPS组相比，24 h时GMCSF差异显著（P=0.026）。^*与LPS组相比，P<0.05。脂多糖；IL-1、IL-1；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；细胞因子诱导中性粒细胞趋化因子1；ICAM-1，细胞间粘附分子1。

图5
Roscvovitine通过增加裂解caspase 3的表达和减少Mcl-1的表达来促进细胞凋亡。COX-2、磷酸化NF-κB和Mcl-1的表达在24小时时增加，但随着时间的推移逐渐减少。在24和72小时时，LPS组和罗斯科维汀组之间COX-2的表达存在显著差异（分别为P=0.021和0.035）。磷酸化NF-κB的表达在48小时时显著降低（P=0.047）。在24小时时，罗斯科维汀组裂解半胱天冬酶3的表达显著增加（P=0.029）。各组间Mcl-1表达无统计学差异。^*与LPS组相比，P<0.05。脂多糖；环氧合酶-2；核因子-κB；Mcl-1，髓细胞白血病1。

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