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.2016年4月20日；5（4）：e003277。
doi:10.1161/JAHA.116.003277。

Saxagliptin和Tadalafil不同程度地改变主动脉夹层微栓的环鸟苷单磷酸（cGMP）信号和左心室功能

杰西卡·A·希姆斯特拉 1, Dong I Lee（李东一） 2, 哈立德·查基尔 2, 曼努埃尔·古铁雷斯-阿吉拉尔 三, 库尔特·德·马歇尔 三, 帕梅拉·日戈达 1, 诺伊兰·克鲁斯·里维拉 1, 丹尼尔·多泽尔 1, 布莱恩·弗格森 1, 丹尼斯·M·海伯林 4, 约翰·C·伯内特 4, 卡罗琳·谢尔夫 5, 简·R·艾维 1, 吉安马利亚·米内尔维尼 6, 凯里·麦克唐纳 7, 克里斯托弗·P·贝恩斯 8, 梅克·克伦茨 9, 蒂莫西·多梅耶 7, 克雷格·A·埃姆特 10
附属公司

Saxagliptin和Tadalafil不同程度地改变主动脉夹层微栓的环鸟苷单磷酸（cGMP）信号和左心室功能

杰西卡·A·希姆斯特拉等。 J Am心脏协会. .

摘要

背景：在射血分数保持的心力衰竭（HF）中，环鸟苷酸-单磷酸蛋白激酶G-磷酸二酯酶5信号传导可能受到干扰，导致心脏重塑和功能障碍。本研究的目的是使用二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀和磷酸二酯酶5抑制剂他达拉非来操纵环磷酸鸟苷信号传导。我们假设，保留环磷酸鸟苷cGMP信号将减轻病理性心脏重塑并改善左心室功能。

方法和结果：我们在器官和细胞水平上评估了主动脉支猪的左室肥厚和功能。所有组的同心圆肥大程度相同，但只有HF动物的LV胶原沉积增加。沙格列汀和他达拉非预防纤维化重塑与血浆神经肽Y水平相关。Saxagliptin通过维持正常的左室容积和收缩性（收缩末期压力-容积关系，可恢复的预负荷SW），同时防止舒张早期/晚期纵向应变率的变化，从而更好地保持左室收缩和舒张综合功能。在他达拉非治疗的动物中，功能与HF组相似，包括左心室收缩力增加，心室容积减少，纵向、周向和径向力学降低。沙格列汀和他达拉非可防止心衰动物中观察到的负性心肌细胞缩短频率关系。沙格列汀增加磷酸二酯酶5活性，而他达拉非增加环磷酸鸟苷水平；然而，这两种药物都没有增加下游PKG活性。HF和他达拉非治疗的动物都存在早期线粒体功能障碍，表现为钙潴留能力下降和复合物II依赖性呼吸控制。

结论：沙格列汀和他达拉非均通过降低血浆神经肽Y水平的增加来阻止左室胶原沉积的增加。考虑到萨克列汀对左室收缩和舒张综合功能的综合影响，萨克列汀在治疗射血分数保持的心力衰竭方面似乎优于其他药物。

关键词：cGMP‐PKG‐PDE5；射血分数保持的心力衰竭；压力过载；沙格列汀；他达拉非。

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数字

图1
图1
左心室cGMP公司‐一包‐偏微分方程5,DPP公司‐4和血浆法国巴黎银行和安普级别和活动。A、，cGMP公司用他达拉非治疗后，血药浓度显著升高(*P（P）<0.05与反对的论点,高频、和高频‐SAX公司). B中，一包活性不受任何处理效果的影响。C、，偏微分方程5蛋白水平未因心力衰竭而改变。D、 萨克列汀增加偏微分方程与所有其他组相比有5项活动(*P（P）<0.05与反对的论点和高频‐塔德,† P（P）=0.058 vs高频). E、 代表性的Western blot偏微分方程5个级别。GAPDH公司用于演示等效载荷条件。F、 沙格列汀治疗降低血浆DPP公司‐4活动与反对的论点(*P（P）<0.05与反对的论点). 心力衰竭对DPP公司‐4活动。G和H，血浆法国巴黎银行（G） 和安普（H） 与对照组相比，主动脉结扎组的水平无变化，而与治疗无关反对的论点动物。心钠素；脑钠肽；cGMP表示环状鸟苷一磷酸；CON，控制；DDP‐4，二肽基肽酶4；心力衰竭；PDE5，磷酸二酯酶‐5；蛋白激酶G；SAX，沙格列汀；TAD，他达拉非。
图2
图2
左心室胶原沉积。A、 红染黑星的代表性组织切片低压显示肝纤维化加重高频组与相比反对的论点.放大倍数：×40。B、 沙格列汀和他达拉非均能阻止主动脉环扎诱导的总胶原沉积增加(*P（P）<0.05与反对的论点). C、 增加NPY（净现值）中的级别高频与相比反对的论点动物在高频‐SAX公司和高频‐塔德组(*P（P）<0.05与反对的论点). D、 线性回归表明总胶原蛋白与NPY（净现值）萨格列平和他达拉非均减弱了高频动物。E、 左心室Akt，ERK公司、和SAPK公司/JNK公司主动脉束带术后6个月的蛋白质水平。Akt的活化蛋白水平（以磷酸化蛋白与总蛋白的比率表示）没有差异，ERK公司，或SAPK公司/JNK公司在主动脉结扎动物中，与反对的论点组。F、 总Akt和磷酸化Akt的代表性Western blot，ERK公司1/2，和SAPK公司/JNK公司蛋白质水平。CON表示控制；ERK，细胞外信号调节激酶；心力衰竭；左心室；神经肽Y；SAX，沙格列汀；TAD，他达拉非。
图3
图3
单个代表性P-V回路反对的论点（A） ，高频（B） ，高频‐SAX公司（C） 、和高频‐塔德（D） 动物。CON表示控制；EDPVR，舒张末期压力-容积关系；ESPVR，收缩末期压力-容积关系；心力衰竭；P‐V，压力‐体积；SAX，沙格列汀；TAD，他达拉非。
图4
图4
细胞缩短/延长对心肌细胞频率的依赖性(反对的论点：n=6只动物，15个细胞；高频：n=7只动物，24个细胞；高频‐SAX公司：n=6只动物，18个细胞；高频‐塔德：n=6只动物，11个细胞）和钙瞬变(反对的论点：n=4只动物，10个细胞；高频：n=7只动物，20个细胞；高频‐SAX公司：n=6只动物，13个细胞；高频‐塔德：n=6只动物，9个细胞）。A、 在0.25、0.5和1.0 Hz时，从反对的论点小组展示实验设计。B和C，在高频组与相比反对的论点从绝对值（B，RM方差分析组×起搏相互作用，P（P）<0.05; *P（P）与所有组相比<0.05，† P（P）<0.05反对的论点与高频‐塔德)和相对透视（C，归一化为0.25 Hz，RM方差分析组×起搏相互作用，P（P）<0.05; *P（P）<0.05高频与所有组相比，‡ P（P）<0.05反对的论点与高频). D、 钙[Ca2+]我瞬态振幅（ΔF/F0)年减少高频‐塔德与0.25‐Hz起搏频率下的所有组相比(RM方差分析组×起搏相互作用，P（P）<0.05; *P（P）<0.05高频‐塔德与所有组相比）。E和F，以绝对（E）和相对（F；归一化为0.25 Hz）舒张肌节长度表示的细胞延长对心肌细胞频率的依赖性。撒格列汀保持正常的舒张肌节长度，随着心脏起搏频率的增加，舒张肌节明显缩短高频和高频‐塔德组与相比反对的论点(RM方差分析，组×起搏交互，P（P）<0.05; *P（P）<0.05高频与所有组相比，† P（P）<0.05反对的论点与高频‐塔德,‡ P（P）<0.05高频与反对的论点和高频‐SAX公司;§ P（P）<0.05高频‐SAX公司与高频‐塔德). CON表示控制；心力衰竭；SAX，沙格列汀；TAD，他达拉非。
图5
图5
全身收缩压低压应变和扭转。A至D，代表2夏令时个人超声心动图反对的论点（A） ，高频（B） ，高频‐SAX公司（C） 、和高频‐塔德（D） 在所有主动脉带组中，突出显示的动物整体纵向峰值收缩应变降低（并且在更大程度上高频‐塔德). E、 两组患者的整体纵向收缩末期应变均降低高频和高频‐SAX公司与反对的论点组。HF的这种作用在高频‐塔德动物。全周和径向收缩末期应变在高频‐塔德与所有其他组相比的动物(*P（P）<0.05与反对的论点,† P（P）<0.05与高频和高频‐SAX公司). F到H，LV扭转。两组之间的绝对扭转没有差异（F）。扭转标准化为腔室长度和隔膜（G）或低压（H） 重塑增加高频动物与反对的论点。心力衰竭的这种影响在高频‐塔德和高频‐SAX公司组(*P（P）<0.05与反对的论点,高频‐塔德、和高频‐SAX公司)2DST表示二维散斑跟踪；CON，控制；心力衰竭；左心室；SAX，沙格列汀；TAD，他达拉非。
图6
图6
左心室舒张早期和晚期力学。A至D，代表2夏令时个人超声心动图反对的论点（A） ，高频（B） ，高频‐SAX公司（C） 、和高频‐塔德（D） 动物强调早期：晚期全球纵向舒张应变率比率下降高频和高频‐塔德动物与反对的论点这种主动脉束带引起的低压提示舒张功能障碍的舒张力学在高频‐SAX公司组。E、 舒张早期的整体纵向应变率在高频组，并且在更大程度上高频‐塔德动物与反对的论点。HF的这种影响在高频‐SAX公司组(*P（P）<0.05与反对的论点,† P（P）<0.05与高频,§ P（P）<0.05与高频‐SAX公司). F、 与对照组相比，HF对心尖周向舒张早期应变率无影响反对的论点动物。该平面内的机械运动在高频‐塔德组中增加了高频‐SAX公司组(*P（P）<0.05与反对的论点,† P（P）<0.05与高频,‡ P（P）<0.05与高频‐塔德). G中，低压舒张早期解捻增加高频‐SAX公司动物(*P（P）与所有组相比<0.05）。H、，低压全球纵向舒张晚期应变率。沙格列汀可防止在高频和高频‐塔德组(*P（P）<0.05与反对的论点,† P（P）<0.05与高频‐SAX公司). 2DST表示二维散斑跟踪；CON，控制；心力衰竭；左心室；SAX，沙格列汀；TAD，他达拉非。
图7
图7
全面分离线粒体功能。A、 在分离的心脏线粒体中，以State3/State2或State3/State4比率测量的复杂I依赖性呼吸控制（R.C.）在各组之间没有变化。B、 复杂二根据State3/State2或State3/State4比率测得的依赖性R.C.在高频‐塔德动物与反对的论点(*P（P）<0.05与反对的论点). C、 呼吸链和线粒体通透性转换的蛋白质印迹分析(MPT公司)孔隙成分列车自动防护系统合成酶（复合物V），NADH公司：泛醌氧化还原酶（复合物I）、亲环素-D（CypD）、线粒体磷酸载体（PiC）、腺嘌呤核苷酸转位酶(ANT公司)，电压依赖性阴离子通道(VDAC公司)和琥珀酸脱氢酶（复合物二)在反对的论点,高频,高频‐SAX公司、和高频‐塔德心脏线粒体裂解物。D、 Western blot数据的量化（每组6例）。E、 Ca曲线上方面积的量化2+各组（CsA、环孢霉素-A）在分离的心肌线粒体中诱导的肿胀痕迹没有变化。F、 钙2+保留容量在高频组与相比反对的论点(*P（P）<0.05与反对的论点)表明对钙的敏感性增加2+诱导线粒体通透性转变（线粒体功能障碍的早期指标）。CON表示控制；心力衰竭；SAX，沙格列汀；TAD，他达拉非。
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