cMET inhibitor crizotinib impairs angiogenesis and reduces tumor burden in the C3(1)-Tag model of basal-like breast cancer

doi:10.1186/s40064-016-1920-3

。2016年3月19:5:348。

doi:10.1186/s40064-016-1920-3。 2016年eCollection。

cMET抑制剂crizotinib在基底样乳腺癌C3（1）-Tag模型中损害血管生成并降低肿瘤负担

附属公司

¹北卡罗来纳大学教堂山分校营养系，美国北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
²Lineberger综合癌症中心，北卡罗来纳大学教堂山分校，教堂山，北卡罗莱纳州27599号，美国。
^三北卡罗来纳大学教堂山分校病理学和实验医学系，美国北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
⁴北卡罗来纳大学教堂山分校细胞生物学和生理学系，美国北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
⁵北卡罗来纳大学教堂山分校营养肥胖研究中心，美国北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
⁶美国北卡罗来纳大学教堂山分校流行病学系，北卡罗来那州教堂山，邮编：27599。

^#贡献均等。

PMID： 27057482
PMCID公司：项目经理4799044
内政部： 10.1186/s40064-016-1920-3

cMET抑制剂crizotinib在基底样乳腺癌C3（1）-Tag模型中损害血管生成并降低肿瘤负担

艾丽莎·科佐等。 Springerplus公司。 2016。

。2016年3月19:5:348。

doi:10.1186/s40064-016-1920-3。 2016年eCollection。

附属公司

¹北卡罗来纳大学教堂山分校营养系，美国北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
²Lineberger综合癌症中心，北卡罗来纳大学教堂山分校，教堂山，北卡罗莱纳州27599号，美国。
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⁵北卡罗来纳大学教堂山分校营养肥胖研究中心，美国北卡罗来那州教堂山，邮编27599。
⁶美国北卡罗来纳大学教堂山分校流行病学系，北卡罗来那州教堂山，邮编：27599。

^#贡献均等。

PMID： 27057482
PMCID公司：项目经理4799044
内政部： 10.1186/s40064-016-1920-3

摘要

流行病学研究表明，肥胖增加了侵袭性基底样乳腺癌（BBC）亚型的风险。通过其受体cMET的肝细胞生长因子（HGF）信号在肥胖患者中升高，并且是与BBC密切相关的促肿瘤途径。我们之前报道过，与BBC小鼠模型中低脂肪饮食（LFD）喂养的瘦肉对照组相比，高脂肪饮食（HFD）提高了正常乳腺中的HGF、cMET和磷酸化cMET，并加速了肿瘤的发展。我们还发现，体重减轻可显著逆转HFD诱导的HGF/cMET信号在正常乳腺和正常乳腺及肿瘤中的潜伏期和升高效应。在这里，我们试图使用小分子cMET抑制剂在LFD和HFD喂养的C3（1）-Tag BBC小鼠中抑制BBC肿瘤进展，并在发现第一个可触及的肿瘤后开始克里唑替尼治疗（50 mg/kg体重，口服灌胃）。接下来，我们研究了在肿瘤发生之前在窗口中注射克雷佐替尼是否会抑制或延迟BBC肿瘤发生。

治疗方法：在我们的LFD和HFD喂养的C3（1）-Tag BBC小鼠中，Crizotinib分别显著降低了平均肿瘤负担27.96和37.29%，平均肿瘤血管密度分别降低了35.04和33.52%。

预防：Crizotinib显著加速了两个饮食组的原发性肿瘤进展，但对总肿瘤进展或总肿瘤负担没有影响。总之，克里唑替尼对cMET的抑制限制了基底样肿瘤小鼠的肿瘤发展和微血管密度，但似乎不是BBC的有效预防剂。

关键词：肝细胞生长因子；微环境；微血管密度；肥胖；三重阴性乳腺癌。

PubMed免责声明

数字

图1
HFD加速了肿瘤潜伏期，但降低了肿瘤负担，而克里唑替尼治疗可以减轻肿瘤负担，无论饮食如何。一肿瘤潜伏期以检测到第一个可触及肿瘤时的年龄报告（LFD中位数17.3周，N=24；HFD中位数15.5周，N=22；P<0.0001）。b条在饮食开始、肿瘤潜伏期（克里唑替尼治疗0周）、克里唑替尼治疗1.5周和克里唑蒂尼治疗3周时（牺牲时）测量身体成分。**c（c）**处死时称重性腺脂肪垫质量（LFD与HFD，每组N=11-13，P=0.017）。d日牺牲时评估可见肿瘤的总数（LFD与HFD*P=0.0491；赋形剂（a）与克唑替尼（b）P=0.0085）

图2
Crizotinib损害肿瘤血管化。一–**e（电子）**阴性对照组和指示的LFD、HFD、载体（veh）和克雷唑替尼（criz）治疗组CD31染色的代表性显微照片（40×）。b条CD31在每只小鼠随机选择的5–6个区域进行定量，每个区域n=2个切片。N=9-10只小鼠（a对b，Veh对Criz，P=0.0138）

图3
肿瘤发病前预防性服用克雷唑替尼不会改变肿瘤参数。8周龄时开始节食(基线).一通过MRI测量身体成分（LFD vs.HFD*P<0.0001）。b条在牺牲时测定性腺脂肪垫质量（LFD vs.HFD*P<0.0001）。**c（c）**在9周龄时开始克里唑替尼治疗（50 mg/kg口服灌胃）后，每周对小鼠进行两次触诊，以确定其是否出现肿瘤。肿瘤潜伏期中位数与饮食或治疗并无差异（LFD汽车治疗中位数15.0周，N=22；LFD criz治疗中位数16.1周，N=21；HFD汽车治疗中位数16.0周；HFD criz-治疗中位数162周）。d日牺牲时评估肿瘤总负担

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