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.2016年6月1日；95(2):772-81.
doi:10.1016/j.ijrobp.2016.01.035。 Epub 2016年1月23日。

缺氧增强奥拉帕利对人非小细胞肺癌异种移植瘤的辐射增敏作用

姜燕燕 1, 汤姆·维尔比斯特 1, Aoife M Devery公司 1, Sivan M Bokobza公司 1, 安妮卡·M·韦伯 1, Katarzyna B Leszczynska公司 1, 埃斯特·哈蒙德 1, 安德森·J·瑞恩 2
附属公司

缺氧增强奥拉帕利对人非小细胞肺癌异种移植瘤的辐射增敏作用

姜燕燕等。 国际放射肿瘤生物物理杂志. .

摘要

目的：聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂可在人类非小细胞肺癌（NSCLC）和其他类型癌症的临床前模型中增强放射治疗。然而，体内放射增敏的机制尚不完全清楚。在此，我们研究了缺氧对人非小细胞肺癌异种移植模型中PARP抑制剂olaparib放射增敏的影响。

方法和材料：在常氧（21%O2）或缺氧（1%O2）条件下，在奥拉帕尼或载体存在下照射NSCLC Calu-6和Calu-3细胞。通过克隆存活试验和γH2AX焦点试验评估体外放射敏感性。对已建立的Calu-6和Calu-3皮下异种移植物进行奥拉帕林（50 mg/kg，每天持续3天）、放射治疗（10 Gy）或两者兼而有之的治疗。首次治疗24或72小时后收集肿瘤（n=3/组）。采用免疫组织化学方法评估缺氧（碳酸酐酶IX[CA9]）、血管（CD31）、DNA双链断裂（DSB）（γH2AX）和凋亡（裂解半胱天冬酶3[CC3]）。对剩余的异种移植物（n=6/组）进行肿瘤生长监测。

结果：在体外，奥拉帕林在低氧条件下（1%O2）对Calu-3和Calu-6细胞表现出更大的辐射增敏作用。在体内，Calu-3肿瘤氧合良好，而Calu-6肿瘤具有与同源重组蛋白RAD51下调相关的广泛缺氧区域。奥拉帕尼治疗增加了辐射后Calu-6肿瘤缺氧细胞中未修复的DNA DSB（P<.001）和凋亡（P<.001），而对Calu-6肿瘤非缺氧细胞或充氧良好的Calu-3肿瘤细胞中辐射诱导的DNA损伤反应没有显著影响。因此，奥拉帕林显著增加了Calu-6肿瘤中辐射诱导的生长抑制（P<0.001），但在Calu-3肿瘤中没有。

结论：我们的数据表明，缺氧通过上下文合成杀伤增强了奥拉帕林的辐射增敏作用，肿瘤缺氧可能是一种潜在的生物标志物，可用于选择那些可能从奥拉帕布加入放射治疗中获得最大益处的患者。

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数字

图1
图1
Olaparib在体外对NSCLC细胞系放射增敏。Calu-6和Calu-3细胞暴露于常氧（21%O2)或缺氧（1%O2). 在辐射前1小时将奥拉帕立布或载药加入培养基中。辐射后24小时，细胞在无药物培养基中培养，以进行克隆存活分析。（A） 常压下克隆存活曲线。（B） 低氧条件下克隆存活曲线。缩写：SER=致敏增强率。
图2
图2
非小细胞肺癌的缺氧和血管系统。（A） Calu-6肿瘤中典型的CA9染色。（B） Calu-3肿瘤中典型的CA9染色。（C） Calu-6肿瘤中具有代表性的CA9（棕色）/CD31（红色）联合染色。（D） Calu-3肿瘤中具有代表性的CA9（棕色）/CD31（红色）联合染色。（E） 定量分析Calu-6和Calu-3肿瘤中缺氧细胞的百分比。缩写：棒材=50μm；n=3/组。（此图的彩色版本可在网址：www.redjournal.org.)
图3
图3
缺氧肿瘤细胞中RAD51蛋白表达降低。在辐射（0或10 Gy）前30分钟，用奥拉帕林（50 mg/kg腹腔注射）或载药治疗携带Calu-6异种移植物的小鼠。肿瘤在放疗后24小时收集用于IHC。（A） 载药治疗的Calu-6肿瘤中典型的RAD51（棕色）/CA9（红色）染色。棒材=50μm。（B） CA9-阳性（缺氧）和CA9-阴性（非缺氧）肿瘤区域中RAD51阳性细胞的百分比（平均值±SEM）***P（P）<.001。n=3/组。缩写：IHC=免疫组织化学。（此图的彩色版本可在网址：www.redjournal.org.)
图4
图4
Olaparib增加辐射后Calu-6异种移植瘤缺氧肿瘤细胞中未修复的DNA DSB和凋亡。携带Calu-6异种移植物的小鼠在0-或10-Gy辐射前30分钟用奥拉帕林（50 mg/kg）或载体治疗。在放射治疗24或72小时后收集肿瘤进行IHC。（A） 24小时代表性γH2AX（棕色）/CA9（红色）染色。棒材=20μm。（B） CA9阳性和阴性肿瘤亚区每个细胞核的γH2AX病灶数的定量分析（平均值±SEM）。（C） 72小时时典型的CC3（棕色）/CA9（红色）染色。棒材=50μm。（D） 定量分析CA9-阳性和阴性肿瘤亚区中CC3-阳性细胞的百分比（平均值±SEM）*P（P）<.05, ***P（P）<.001. n=3/组。缩写：DSB=双绞线断裂；IHC=免疫组织化学；ns=不显著。（此图的彩色版本可在网址：www.redjournal.org.)
图5
图5
辐射与olaparib联合使用可显著抑制Calu-6异种移植物的生长，但不影响Calu-3异种移生物的生长。将荷瘤小鼠随机（n=6/组）接受载体、olaparib（50 mg/kg）、10-Gy辐射或olaparib+辐射。绘制了Calu-6和Calu-3异种移植物的生长曲线（平均值±SEM）***P（P）<.001. n=3/组。缩写：ns=不显著。
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