Complement and Humoral Adaptive Immunity in the Human Choroid Plexus: Roles for Stromal Concretions, Basement Membranes, and Epithelium

doi:10.1093/jnen/nlw017

。2016年5月；75(5):415-28.

doi:10.1093/jnen/nlw017。 Epub 2016年3月19日。

人类脉络丛中的补体和体液适应性免疫：基质凝结、基底膜和上皮的作用

G R韦恩·摩尔¹, 科妮莉亚·劳尔², 以斯帖·梁², 弗拉迪米拉·巴夫洛娃², B保罗·摩根², 玛格丽特·梅西里²

附属机构

¹来自病理学和检验医学部（GRWM、CL、EL、VP）；不列颠哥伦比亚大学放射学系（CL）；温哥华海岸卫生局温哥华总医院；国际修复发现合作组织（ICORD），Blusson脊髓中心（GRWM，CL，EL，VP），加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华；英国加的夫大学感染与免疫研究所（BPM）；以及英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院神经病理学系（MME）。wayne.moore@vch.ca。
²来自病理学和实验医学系（GRWM、CL、EL、VP）；不列颠哥伦比亚大学放射学系（CL）；温哥华海岸卫生局温哥华总医院；国际修复发现合作组织（ICORD），Blusson脊髓中心（GRWM，CL，EL，VP），加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华；英国加的夫大学感染与免疫研究所（BPM）；以及英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院神经病理学系（MME）。

PMID： 26994633
预防性维修识别码：项目经理4824036
内政部： 1993年10月10日/jnen/nlw017

人类脉络丛中的补体和体液适应性免疫：基质凝结、基底膜和上皮的作用

G R韦恩·摩尔等。神经病理学实验神经学杂志。 2016年5月。

。2016年5月；75(5):415-28.

doi:10.1093/jnen/nlw017。 Epub 2016年3月19日。

作者

G R韦恩·摩尔¹, 科妮莉亚·劳尔², 以斯帖·梁², 弗拉迪米拉·巴夫洛娃², B保罗·摩根², 玛格丽特·梅西里²

附属机构

¹来自病理学和检验医学部（GRWM、CL、EL、VP）；不列颠哥伦比亚大学放射科；温哥华海岸卫生局温哥华总医院；国际修复发现合作组织（ICORD），Blusson脊髓中心（GRWM，CL，EL，VP），加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华；英国加的夫大学感染与免疫研究所（BPM）；以及英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院神经病理学系（MME）。wayne.moore@vch.ca。
²来自病理学和检验医学部（GRWM、CL、EL、VP）；不列颠哥伦比亚大学放射学系（CL）；温哥华海岸卫生局温哥华总医院；国际修复发现合作组织（ICORD），Blusson脊髓中心（GRWM，CL，EL，VP），加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华；英国加的夫大学感染与免疫研究所（BPM）；以及英国牛津大学约翰·拉德克利夫医院神经病理学系（MME）。

PMID： 26994633
预防性维修识别码：项目经理4824036
内政部： 10.1093/jnen/nlw017

摘要

脉络丛（CP）为有毒分子从血液进入大脑提供屏障，并将重要分子输送到脑脊液中。虽然对CP生理学的了解很多，但对其免疫学的了解相对较少。在这里，我们展示了免疫组织化学数据，这些数据有助于确定CP在先天和适应性体液免疫中的作用。结果表明，补体以C1q、C3d、C9或C9neo的形式优先沉积在基质结石中。相比之下，免疫球蛋白（Ig）G（IgG）和IgA更常在CP上皮细胞中发现，IgM在这两个部位都有发现。C4d、IgD和IgE很少出现在CP中。在多发性硬化CP中，基底膜C9或基质IgA模式很常见，但对该疾病并不特异。这些发现表明，CP可能协调补体的清除，特别是通过其结石沉积，IgA和IgG优先通过其上皮，IgM通过任一机制。

关键词：脑脊液；脉络丛；补体；混凝土；免疫球蛋白；免疫学；多发性硬化。。

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数字

**图1。**
脉络丛（CP）中离子和分子的方向性示意图。三个CP上皮细胞（细胞质呈紫色，细胞核呈蓝色，以细胞核编号）通过紧密连接（黑色小矩形）连接在基质上的基膜（红色）上。基质中有淀粉体、血管和结石。单元格1显示离子通道（带方向箭头的矩形）和泵（带方向图标的小圆圈），颜色编码与各自的名称匹配。如图所示，它们位于顶端或基底外侧细胞膜上。它们的共同作用负责脑脊液（CSF）的产生，产生渗透梯度，导致水从基质的细胞外间隙净流动，通过上皮细胞胞浆，并通过AQP1水通道进入心室。碳酸酐酶（未显示）是负责H生成的主要酶⁺和 ${HCO公司}_{三}^{-}$ 有关离子通道和泵及其在脑脊液形成中的作用的综述，请参见Damkier等人（5）。细胞2显示了较大分子的运输系统。这些包括将物质（尤其是脂质化合物）从脑脊液中运输出来的外排转运蛋白、将相对较小的分子运输到脑脊液的内向转运蛋白、向任意方向运输分子的双向转运蛋白以及将个别特定蛋白质运输到脑干液的蛋白质转运蛋白。一些物质通过小泡运输。关于CP中转运蛋白的审查，请参见Saunders等人（7）。细胞3、其相关基膜、底层基质和基质血管显示了处理补体和免疫球蛋白（Ig）的假定机制。指示运动方向的黑色细箭头是推测性的。我们的结果表明，血清或脑脊液中的补体（绿点）经常通过与基底膜结合而沉积在结石中，基底膜最终并入结石中。我们的数据还表明，IgM也沉积在结石中，但也可能被上皮细胞处理，而IgA和IgG主要由上皮细胞处理。缩写：AE2，阴离子交换器2（Cl⁻/ ${HCO公司}_{三}^{-}$ 交换器）；AQP1，水通道蛋白-1水通道；Cl、氯离子（Cl⁻); H、氢离子（H⁺); HCO公司_三，碳酸氢根离子( ${HCO公司}_{三}^{-}$ ); K、钾离子（K⁺); KCC3和KCC4，K⁺–氯⁻协同转运蛋白3和4；钠，钠离子（Na⁺); Na-K ATP酶，钠⁺-K（K）⁺ATP酶；美国国家广播公司⁺– ${HCO公司}_{三}^{-}$ 共同运输者；NCBE，钠⁺-从属Cl⁻/ ${HCO公司}_{三}^{-}$ 交换器；NHE1，钠⁺/H（H）⁺交换器1；NKCC1，纳⁺-K（K）⁺-2毫升⁻共同运输者1。改编自Damkier HH，Brown PD，Praetorius J.《脉络丛分泌脑脊液》中的图11。《生理学评论》2013:93；1847–92和图2，见Saunders NR、Daneman R、Dziegielewska KM、Liddelow SA。发育和成人中血脑和血-CSF界面的转运蛋白。Mol Aspects Med 2013:34；742–52.

**图2。**
脉络丛的宏观和微观特征。**（A）**CP是一个叶状结构（白色箭头），如侧脑室所示。**（B）**苏木精和伊红（H&E）染色的显微照片显示，CP是一个由立方上皮和纤维血管基质组成的乳头状结构。**（C）**在高倍镜下，上皮细胞的立方结构，以及基质（S）的纤维组织和血管系统都很明显。基质中有几个由致密纤维组织（黑色箭头）组成的结石，其中一些显示钙化，从早期（小黑色箭头，插图中放大倍率较高）到晚期（大黑色箭头）。**（D）**CP血管的正常通透性可以通过高分子量分子（在本例中为纤维蛋白原（绿色））向基质中的外渗来证明。基底膜染色为IV型胶原（红色）；上皮细胞被染色为转甲状腺素（紫色）。细胞核用4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）染色（蓝色）。**（E）**当DAPI（蓝色）亮度增强时，共聚焦免疫荧光显示3个结核（星号）为不规则的蓝色染色区域。结石显示基底膜物质的掺入（红色，IV型胶原染色），通常位于上皮的正下方（红色箭头）。中间的结石与上皮下基底膜中的缺陷（白色箭头之间）有关，在缺陷的右边缘附近也可见增厚。右侧的结石显示上覆上皮下基底膜增厚和重复。基底膜通常也可见于基质血管壁（中下部横截面和面板右下部纵截面）。比例尺：白色 = 20微米；蓝色 = 50微米；黑色 = 200微米。

**图3。**
脉络丛（CP）中的补体沉积。补体成分（绿色）与CP上皮（紫色的转甲状腺素）、基底膜（红色的IV型胶原）、细胞核（蓝色的DAPI）和基质结核（星号）有关。**（A）**C1q见于CP基质、结石、一些上皮细胞的细胞质和附近的室管膜细胞（插图中高倍放大显示的绿色箭头）。**（B）**C3d存在于基质和结石表面；上覆的上皮下基底膜不连续，并局部并入结石中。**（C）**C9在结石中很明显，沉积在基底膜附近，与基底膜直接共定位（嵌入）的情况很少（黄色）。**（D）**面板左上角的高放大率**C、，**显示C9沉积在上皮下基底膜附近，但不直接与基底膜共定位；C9沉积的点状图案如左图所示。**（E）**面板右下方的高放大率C在上皮下基底膜附近可见点状C9沉积，但仅局部直接与（嵌入）其共定位（黄色）。**（F）**C9呈结核状，沉积在上覆上皮下基底膜附近，基底膜局部中断（白色箭头之间），在该区域增厚。**（G）**两个结核显示C9neo沉积，上覆上皮下基底膜中断（右侧结核）和增厚（右侧和左侧结核），也并入其深层结构。**（H）**结石表面的显著C9neo沉积，邻近不连续的上皮下基底膜，与基底膜有局部直接共定位（黄色）。**（一）**仅C9neo染色（细胞核复染）显示上皮下基底膜相关的精细沉积物。比例尺：白色 = 20微米；红色 = 10微米。

**图4。**
脉络丛中的免疫球蛋白。共焦显微照片显示免疫球蛋白呈绿色，基底膜（IV型胶原）呈红色，上皮细胞（穿甲素）呈紫色，细胞核（DAPI）呈蓝色。**（A）**IgA（绿色）见于基质中，局部位于上皮下基底膜（黄色）和上皮细胞的细胞质中。**（B）**IgG（绿色）在基质和IgG阳性室管膜细胞附近的一些上皮细胞中明显可见（绿色箭头）。**（C）**IgM（绿色）在基质和一些上皮细胞中可见。**（D）**IgM沉积在结石（星号）中，这与上覆上皮下基底膜的缺陷有关。局部基底膜增厚，其中与IgM（黄色）共定位。一些基底膜材料也出现在混凝土内。比例尺：绿色 = 10微米；白色 = 20微米。

**图5。**
脉络丛结石和上皮细胞（EP）染色。显著差异以绿色突出显示。与其他补体成分和免疫球蛋白相比，C4d、IgD和IgE的任何统计显著性比较都归因于这些成分染色很少。**（A）**C1q、C3d、C9和C9neo的凝固染色比EP染色更常见。IgA和IgG的情况正好相反。IgM的结石和EP染色的频率没有显著差异。**（B）**与IgA、IgG和IgM相比，C1q、C3d、C9和C9neo的结石染色频率有显著差异（更频繁，见表3和表4）。**（C）**上皮细胞的IgG和IgA染色频率与IgM C3d、C9和C9 neo相比有显著差异（更频繁，见表3和表4）。双尾Fisher精确检验，多重比较的Bonferroni修正（SPSS统计17.0）。

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