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。2016;51(1):123-38.
doi:10.3233/JAD-151013。

T3D-959：一种治疗阿尔茨海默病的多面疾病治疗候选药物

Ming Tong（明童） 1 2 三, Chetram Deochand公司 1 2 三, 约翰·迪兹伯里 4, 苏珊娜·德拉蒙特 1 2 5 三 6 7 8
附属机构

T3D-959：一种治疗阿尔茨海默病的多方面疾病治疗候选药物

Ming Tong（明童）等。 阿尔茨海默病杂志。 2016。

摘要

背景：T3D-959是一种双PPAR-δ/PPARγ核受体激动剂，曾是糖尿病药物候选药物，现已被重新定位为阿尔茨海默病（AD）的改良治疗。

目标：本研究使用散发性AD的体内和体外大鼠模型检验了T3D-959治疗效果的有效性和机制。

方法：通过脑内注射链脲佐菌素（STZ）建立散发性AD模型。对照和腹腔注射STZ处理的大鼠灌胃生理盐水或T3D-959（0.3至3.0mg/kg/天）28天。使用Morris水迷宫测试评估空间学习和记忆。腹腔注射STZ或载体24小时后产生的额叶切片培养物用于研究T3D-959（0.5-1.0μM）对AD生存能力和分子标记物的早期影响。

结果：T3D-959显著改善了i.c STZ治疗大鼠的空间学习和记忆能力。从机制上讲，T3D-959显著提高了培养存活率和脑形态，降低了氧化应激和Aβ水平，并使磷酸化tau、胆碱乙酰转移酶和髓磷脂相关糖蛋白的表达正常化。即使在T3D-959的最低测试剂量下也会产生保护作用。

结论：临床前概念证明，T3D-959可以改善AD的多种病理，从而显著改善认知功能以及神经退行性变的分子和生化指标。这些结果支持以下论点：（1）通过靶向相关核受体可以有效地治疗AD，（2）将AD作为一种代谢性疾病治疗具有潜在的疾病治疗作用。T3D-959在轻中度AD患者中的2a期试验已经启动（ClinicalTrials.gov标识符NCT02560753号).

关键词：阿尔茨海默病；PPAR激动剂；链脲佐菌素；T3D-959；3型糖尿病；淀粉样蛋白；切片培养；空间学习和记忆。

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数字

图1
图1
脑内（i.c.）链脲佐菌素（STZ）损害空间学习和记忆。Long-Evans大鼠经腹腔注射STZ或生理盐水（对照组）。连续4天（治疗后第24-27天），对大鼠进行MWM试验，每天进行3次试验（见材料和方法）。测量到达和降落在迷宫平台上的延迟。图表描述了计算的面积-欠曲线结果。使用方差分析与Tukey进行组间比较事后（post-hoc）测试*对< 0.05; **对< 0.01; ***对< 0.001;ξ0.05 <对<0.10（趋势效应）。
图2
图2
T3D-959抢救i.c.STZ介导的空间学习和记忆障碍。Long Evans大鼠经静脉注射STZ或生理盐水（对照组），并灌胃单剂量T3D-959。连续4天进行MWM测试，每天3次。在3个每日试验中，使用面积-欠曲线计算作为累积性能的测量。图表显示了（A–D）第1天第4天对照组（静脉注射生理盐水）、静脉注射STZ和静脉注射STZ+0.3或1 mg/kg/天T3D-959的结果，在静脉注射STZ后1或7天开始干预。E） 每个试验日组间比较的单向方差分析结果。F） 与控制+车辆或i.c.STV+车辆显著差异的符号。
图3
图3
使用MWM测试证明T3D-959剂量和时间延迟对空间学习和记忆的STZ效应。Long Evans大鼠通过静脉注射STZ或生理盐水（对照组），并在静脉注射后第1天或第7天开始（a–D）天或（E–H）天，用单剂量每日（a，E）0.3、（B，F）0.7、（c，E）1.0或（D，H）3.0 mg/kg的T3D-959灌胃。连续4天（治疗后第24-27天），对大鼠进行MWM试验，每天进行3次试验（见材料和方法）。通过视频跟踪测量到达和降落在迷宫平台上的延迟。图表描述了与面积-欠曲线结果相对应的平均值±S.E.M.（累积性能）。使用双向行均值（试验日）方差分析测试（见表2）与Holm-Sidak进行组间比较事后（post-hoc）测试*对< 0.05; **对< 0.01; ***对< 0.001; ****对< 0.0001.
图4
图4
T3D-959防止神经退化。大鼠24小时前静脉注射（B，D）生理盐水（对照）或（c，E）STZ，进行额叶切片培养。在培养的同一天，用（B，C）载体或（D，E）0.5µM T3D-959处理培养物72小时。A） 使用G6PD释放测定法评估细胞毒性（较高水平表明细胞毒性增加）。B–E）代表性的切片培养物采用福尔马林固定石蜡包埋，以生成H&E染色的组织切片。注意，相对于相应的对照组（B）（包围区），经车辆处理的静脉注射STZ组（c）的额叶培养切片中的细胞密度降低。T3D-959联合治疗改善了对照组和STZ培养物中的组织完整性和细胞形态（细胞核更嗜碱性，更大，在D和E中相对于B和C组织更好）。T3D-959介导的细胞存活率增加在STZ组中明显可见（比较B和E的包围区）。
图5
图5
T3D-959对经静脉注射STZ治疗的大鼠神经元和胶质细胞蛋白表达的影响：从对照组或经静脉注射的大鼠进行额叶切片培养。用载体（生理盐水）或0.5µM T3D-959处理培养物72 h。用培养物的蛋白匀浆测定对（A）髓磷脂相关糖蛋白1（MAG-1）、（B）胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、（C）胆碱乙酰转移酶（ChAT）和（D）乙酰胆碱酯酶（AChE）的免疫反应性采用双联ELISA法，结果归一化为RPLPO（见材料和方法）。结果通过双向方差分析进行分析（表2）。后hoc显著性检验确定了小组中显示的特定组间差异*对< 0.05; ***对< 0.001; ****对< 0.0001.
图6
图6
T3D-959对AD生化标记物的影响：从对照组或静脉注射STZ的大鼠进行额叶切片培养。用溶媒（生理盐水）或0.5µM T3D-959处理培养物72 h。用培养物的蛋白匀浆测定对（A）Tau，（B）的免疫反应性S396+T205型-用双联ELISA测定pTau、（C）AβPP-Aβ和（D）泛素，结果归一化为RPLPO（见材料和方法）。结果通过双向方差分析进行分析（表2）。后hoc显著性检验确定了小组中显示的特定组间差异*对< 0.05; ***对< 0.001; ****对< 0.0001.
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