Evidence for Epigenetic Regulation of Pro-Inflammatory Cytokines, Interleukin-12 and Interferon Gamma, in Peripheral Blood Mononuclear Cells from PTSD Patients

doi:10.1007/s11481-015-9643-8

.2016年3月；11(1):168-181.

doi:10.1007/s11481-015-9643-8。 Epub 2015年11月20日。

创伤后应激障碍患者外周血单个核细胞中前炎症细胞因子、白细胞介素-12和干扰素γ的表观遗传调控证据

Marpe Bam公司^#¹, 杨晓明^#¹, 周菊华¹, 杰·金斯伯格², 奎恩·莱登², Prakash S Nagarkatti公司¹, 米齐·纳加卡蒂^1 2

附属公司

¹美国哥伦比亚南卡罗来纳大学医学院病理学、微生物学和免疫学系，邮编29209。
²威廉·詹宁斯·布莱恩·多恩退伍军人医疗中心，南卡罗来纳州哥伦比亚市Garners Ferry路6439号，邮编：29209-1639。

^#贡献均等。

PMID： 26589234
预防性维修识别码：下午746110
内政部： 2007年10月10日/11481-015-9643-8

创伤后应激障碍患者外周血单个核细胞中前炎症细胞因子、白细胞介素-12和干扰素γ的表观遗传调控证据

Marpe Bam公司等。神经免疫药理学杂志. 2016年3月.

.2016年3月；11(1):168-181.

doi:10.1007/s11481-015-9643-8。 Epub 2015年11月20日。

作者

Marpe Bam公司^#¹, 杨晓明^#¹, 周菊华¹, 杰·金斯伯格², 奎恩·莱登², Prakash S Nagarkatti公司¹, 米齐·纳加卡蒂^1 2

附属公司

¹美国哥伦比亚南卡罗来纳大学医学院病理学、微生物学和免疫学系，邮编29209。
²威廉·詹宁斯·布莱恩·多恩退伍军人医疗中心，南卡罗来纳州哥伦比亚市Garners Ferry路6439号，邮编：29209-1639。

^#贡献均等。

PMID： 26589234
预防性维修识别码： PMC4746110型
内政部： 2007年10月10日/11481-015-9643-8

摘要

虽然创伤后应激障碍（PTSD）与免疫功能障碍有关，但其潜在机制尚不清楚。研究表明，表观遗传学机制和微小RNA（miRNA）的参与发挥了作用。在这里，我们检测了PTSD患者外周血单个核细胞（PBMC）的全基因组组蛋白和DNA甲基化。我们注意到PTSD组蛋白H3在K4、K9、K27和K36位点的三甲基化与对照组相比存在显著差异。虽然对照组和创伤后应激障碍组的总体DNA甲基化水平没有显著差异，但几个单独基因（例如干扰素-γ（IFNG）和白细胞介素（IL）-12B）的启动子甲基化程度不同。ChIP-seq数据显示，IFNG和TBX-21的启动子与PTSD中的激活标记H3K4me3相关。PTSD患者IFNG和TBX-21的转录水平较高，与甲基化模式的改变密切相关。此外，PTSD患者PBMC中IL-12的表达增加。对组蛋白和DNA甲基化标记的分析表明，IL-12的表达也可能通过表观遗传学修饰被激活。敲除赖氨酸（K）特异性去甲基酶5B（KDM5B）或抑制DNA（胞嘧啶-5-）-甲基转移酶1（DNMT1）导致IL-12上调。此外，这些细胞因子的表达也受到miRNAs的调节。我们的miRNA微阵列鉴定出PTSD中许多下调的miRNA，预测其靶向IFNG和IL-12。因此，我们发现上调hsa-miR-193a-5p可以降低IL-12的表达。总的来说，目前的研究表明，PTSD患者促炎细胞因子的高表达可能受到多种表观遗传机制和miRNA的调控。

关键词：DNA甲基化；组蛋白修饰；IL-12；炎症；创伤后应激障碍；miRNA。

PubMed免责声明

数字

**图1。PBMC中的全基因组组蛋白甲基化**
分离出一名对照组和一名创伤后应激障碍患者的PBMC，并按照方法中的描述用ChIP-seq检测组蛋白甲基化。a）圆形图显示对照组和创伤后应激障碍患者23条染色体中的组蛋白三甲基化。从最外面的圆开始，这些圆分别代表对照组和创伤后应激障碍组的H3K4me3、H3K36me3、H3K27me3和H3K9me3。b）组蛋白标记整体相关性的热图。

**图2。组蛋白甲基化信号在基因组特征中的分布**
如图1所示，分离出对照组和创伤后应激障碍患者的PBMC。组蛋白甲基化信号位于启动子区域（TSS上游3kb）、基因体（内含子和外显子）和基因间区域的百分比被表示出来。还显示了这3个区域的基因组序列百分比。a）H3K4me3，b）H3K27me3，c）H3K36me3和d）H3K9me3。

**图3。PBMC的全基因组DNA甲基化模式**
从一名对照组和一名创伤后应激障碍患者的PBMC中分离出基因组DNA。用MeDIP-seq检测DNA甲基化。a）圆形图显示23条染色体中观察到的DNA甲基化，外环为对照，内环为创伤后应激障碍患者。彩色线条将miRNA在不同染色体中的位置与miRNA的预测或已知靶点的位置连接起来。b）TSS附近DNA甲基化信号的相对富集曲线。c）对照组和PTSD样本之间TSS 1kb范围内DNA甲基化信号的相关性。

**图4。提升的表达式*IFNG公司*和*TBX-21型*PTSD患者PBMC中**
如图1所示，分离出对照组和创伤后应激障碍患者的PBMC。a）不同相关组蛋白甲基化标记*IFNG公司*和*TBX-21型*.b）基因启动子区的DNA甲基化水平*IFNG公司*.c、 d）相对丰度（以褶皱变化表示）*IFNG公司*和*TBX-21型*通过实时PCR分别测定来自对照组（n=17）和PTSD患者（n=16）的PBMC转录物。创伤后应激障碍组中的每个方块代表一名人类受试者。控制中的液位设置为1。

**图5。提升的表达*白介素-12*PTSD患者PBMC中**
对照组和PTSD患者的PBMC被分离，如图1所示。a）IL-12B启动子区的DNA甲基化。b）代表性对照组和PTSD患者的DNA甲基化特异性PCR结果（M：甲基化DNA，U：非甲基化DNA）。c）IL-12B基因中的相关组蛋白甲基化标记物。**d、 e）**实时PCR分别测定对照组（n=17）和创伤后应激障碍患者（n=16）PBMC中IL-12A和IL-12B转录物的相对丰度（以倍数变化表示）。创伤后应激障碍组中的每个方块代表一名人类受试者。控制中的液位设置为1。

**图6。*白介素-12B*表达受到多种表观遗传机制和miRNA的影响**
a）通过Bioplex分析法分析对照组和PTSD受试者血清中IL12（p70）水平。对于*在体外*研究表明，在一种实验中，THP-1细胞被5-AZA@1μM浓度处理，并转染siRNAKDM5B系列另一种方法是通过实时PCR定量IL-12B转录。b）5-AZA治疗48小时后IL-12B的转录水平。c）基因敲除后IL-12B的转录水平*KDM5B。* d）KDM5B被siRNA敲除后的转录水平。e）在IPA中为失调的miRNAs和一些选择性靶点生成MiRNA-gene交互网络。绿色表示下调的miRNA，红色表示上调。实心箭头表示直接交互，而断开则表示间接交互。随后，如方法所述，通过转染其前miR，hsa-miR-193a-5p在THP-1细胞中上调，以观察其对IL-12表达的影响。f）qRT-PCR检测PTSD患者PBMC中hsa-miR-193a-5p水平（对照组17人和PTSD组16人）。g）用pre-miR-193a-5p或其抑制剂转染后，健康对照组PBMC中IL-12B转录物的水平。h）用前miR-193a-5p转染健康对照组PBMC后，通过ELISA检测培养上清液中的IL-12（p70）。（RA：相对丰度，RE：相对表达）。

**图6。*白介素-12B*表达受多种表观遗传机制和miRNA的影响**
a）通过Bioplex分析法分析对照组和PTSD受试者血清中IL12（p70）水平。对于*在体外*研究表明，在一种实验中，THP-1细胞被5-AZA@1μM浓度处理，并转染siRNAKDM5B系列随后通过实时PCR对IL-12B转录物进行定量。b）5-AZA治疗48小时后IL-12B的转录水平。c）基因敲除后IL-12B的转录水平*KDM5B。* d）KDM5B被siRNA敲除后的转录水平。e）在IPA中为失调的miRNAs和一些选择性靶点生成MiRNA-gene交互网络。绿色表示下调的miRNA，红色表示上调。实心箭头表示直接相互作用，虚线表示间接相互作用。随后，如方法所述，通过转染其前miR，hsa-miR-193a-5p在THP-1细胞中上调，以观察其对IL-12表达的影响。f）qRT-PCR检测PTSD患者PBMC中hsa-miR-193a-5p水平（对照组17人和PTSD组16人）。g）用pre-miR-193a-5p或其抑制剂转染后，健康对照组PBMC中IL-12B转录物的水平。h）用前miR-193a-5p转染健康对照组PBMC后，通过ELISA检测培养上清液中的IL-12（p70）。（RA：相对丰度，RE：相对表达）。

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