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。2016年10月；65(10):1642-64.
doi:10.1136/gutjnl-2015-310022。 Epub 2015年7月24日。

α4β7和GPR15对UC患者效应器和调节性T细胞归巢到炎症肠道的差异影响

安妮卡·菲舍尔 1, 塞巴斯蒂安·祖德勒 1, 拉贾·阿特里亚 1, 蒂莫·拉特 1, 卡罗琳·沃斯肯斯 2, 西蒙·赫希曼 1, 洛西奥·洛佩斯·波萨达斯 1, 阿拉斯泰尔·沃森 三, 克里斯托夫·贝克尔 1, 杰罗德·舒勒 2, 克莱门斯·诺伊弗特 1, 伊姆克·阿特雷亚 1, 马库斯·F·纽拉斯 1
附属公司

α4β7和GPR15对UC患者效应器和调节性T细胞归巢到炎症肠道的差异影响

安妮卡·菲舍尔等。 肠子。 2016年10月。

摘要

目标：最近，通过粘附分子使淋巴细胞归巢成为IBD治疗的新靶点。我们旨在分析效应器（Teff）和调节性（Treg）T细胞通过α4β7和G蛋白受体GPR15在体内归巢到炎症肠道。

设计：我们评估了外周血和炎症粘膜中T细胞归巢受体的表达。在右旋糖酐硫酸钠处理的NSG（NOD.Cg-Prkdcscid-Il2rgtm1Wjl/SzJ）小鼠中，我们使用活体共焦显微镜和流式细胞术（FACS）在人源化小鼠模型中研究了Teff和Treg细胞向炎症肠道的迁移模式和归巢。

结果：与克罗恩病和对照组相比，UC患者外周血中Treg而非Teff细胞上GPR15和α4β7的表达显著增加。在人体化小鼠模型中的体内分析显示，与对照组相比，UC Treg细胞的肠道归巢增强。此外，经α4β7抗体vedolizumab治疗后，发现UC（但非对照）Teff和Treg细胞归巢受到抑制。相反，GPR15的siRNA阻断只对Teff细胞的归巢产生影响，而对UC的Treg归巢没有影响。维多利珠单抗的临床治疗与外周血UC Treg细胞显著扩张有关。

结论：α4β7而不是GPR15对于体内UC Treg细胞结肠归巢的增加至关重要，而这两种受体都控制UC Teff细胞归巢。Vedolizumab治疗会损害UC Treg细胞的归巢，导致其在外周血中积聚，继而抑制全身Teff细胞的扩张。

关键词：细胞因子；免疫学；炎症性肠病。

PubMed免责声明

数字

图1
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UC中调节性FoxP3+T细胞上α4β7整合素和GPR15的表达上调。（A） 上部面板：与克罗恩病（CD）患者和对照组相比，UC患者外周血FoxP3−CD4+效应T（Teff）细胞和FoxP3+CD4+调节T细胞（Treg）上α4β7整合素表达的典型FACS分析。此外还显示了同位素控制染色（右侧面板）。显示了α4β7整合素表达细胞的百分比。右下面板：外周血FoxP3−CD4+α4+Teff细胞和FoxP3+CD4+β4+调节性T细胞上β7整合素平均荧光强度（MFI）的定量FACS分析。使用UC患者（n=20）、CD患者（n=36）和对照组（n=50）的样本进行分析。数据代表106名患者的发现，并显示出统计学上的显著差异（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）。左下面板：用于β7整合素MFI的FACS分析的示例门控策略。（B–D）外周血FoxP3−CD4+Teff细胞和FoxP3+CD4+调节性T细胞上CCR5（B）、CCR9（C）和GPR15（D）表达的FACS分析。使用UC患者、CD患者和对照组的样本进行分析。显示阳性细胞的百分比。显示了显著差异。（E） 来自表达两种或三种粘附分子的外周血的FoxP3-CD4+Teff细胞和FoxP3+CD4+调节性T细胞的FACS分析。使用UC患者（n=7）、CD患者（n=10）和对照组（n=17）的样本进行分析。显示了统计上的显著差异。
图1
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UC中调节性FoxP3+T细胞上α4β7整合素和GPR15的表达上调。（A） 上部面板：与克罗恩病（CD）患者和对照组相比，UC患者外周血FoxP3−CD4+效应T（Teff）细胞和FoxP3+CD4+调节T细胞（Treg）上α4β7整合素表达的典型FACS分析。还显示了同种型对照染色（右图）。显示了α4β7整合素表达细胞的百分比。右下面板：外周血FoxP3−CD4+α4+Teff细胞和FoxP3+CD4+β4+调节性T细胞上β7整合素平均荧光强度（MFI）的定量FACS分析。使用UC患者（n=20）、CD患者（n=36）和对照组（n=50）的样本进行分析。数据代表106名患者的发现，并显示出统计学上的显著差异（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）。左下面板：用于β7整合素MFI的FACS分析的示例门控策略。（B–D）外周血FoxP3−CD4+Teff细胞和FoxP3+CD4+调节性T细胞上CCR5（B）、CCR9（C）和GPR15（D）表达的FACS分析。使用UC患者、CD患者和对照组的样本进行分析。显示阳性细胞的百分比。显示了显著差异。（E） 来自表达两种或三种粘附分子的外周血的FoxP3-CD4+Teff细胞和FoxP3+CD4+调节性T细胞的FACS分析。使用UC患者（n=7）、CD患者（n=10）和对照组（n=17）的样本进行分析。显示了统计上的显著差异。
图1
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UC中调节性FoxP3+T细胞上α4β7整合素和GPR15的表达上调。（A） 上部面板：与克罗恩病（CD）患者和对照组相比，UC患者外周血FoxP3−CD4+效应T（Teff）细胞和FoxP3+CD4+调节T细胞（Treg）上α4β7整合素表达的典型FACS分析。此外还显示了同位素控制染色（右侧面板）。显示了α4β7整合素表达细胞的百分比。右下面板：外周血FoxP3−CD4+α4+Teff细胞和FoxP3+CD4+β4+调节性T细胞上β7整合素平均荧光强度（MFI）的定量FACS分析。使用UC患者（n=20）、CD患者（n=36）和对照组（n=50）的样本进行分析。数据代表106名患者的发现，并显示出统计学上的显著差异（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）。左下面板：用于β7整合素MFI的FACS分析的示例门控策略。（B–D）外周血FoxP3−CD4+Teff细胞和FoxP3+CD4+调节性T细胞上CCR5（B）、CCR9（C）和GPR15（D）表达的FACS分析。使用UC患者、CD患者和对照组的样本进行分析。显示阳性细胞的百分比。显示了显著差异。（E） 对表达两个或三个粘附分子的外周血FoxP3−CD4+Teff细胞和FoxP3+CD4+调节性T细胞进行FACS分析。使用UC患者（n=7）、CD患者（n=10）和对照组（n=17）的样本进行分析。显示了统计上的显著差异。
图2
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UC患者固有层CD4+效应器T（Teff）细胞而非粘膜调节性T（Treg）细胞表达GPR15。（A） 结肠标本的冷冻切片与α孵育4ß7整合素和CD4+抗体，然后用二级抗体检测。细胞核用Hoechst染料复染。计算每个高倍视野中双（箭头）和单阳性细胞的数量。数据表示每个高功率场的平均值±SEM。CD4和α4ß7整合素的双染色分析显示，与对照组相比，IBD患者的双阳性细胞显著增加。数据表示四个独立实验的结果（n=18）。（B） 结肠标本的冷冻切片用GPR15和CD4+抗体孵育，然后用次级抗体检测。用Hoechst染料对细胞进行复染。计算每个高倍视野中双（箭头）和单阳性细胞的数量。数据表示每个高功率场的平均值±SEM。CD4和GPR15的双重染色分析显示，与对照组相比，IBD患者的双重阳性细胞显著增加。数据表示三个独立实验的结果（n=13）。（C） IBD患者和对照组FoxP3和GPR15的双重染色分析（n=19）。冷冻切片用FoxP3和CD4抗体孵育，然后用Hoechst染料进行复染。展示了具有代表性的楼梯。数据代表三个独立实验的结果。每个高倍视野计数双阳性细胞，并显示出显著差异。表达FoxP3的细胞用箭头突出显示。IBD中粘膜GPR15+FoxP3−Teff细胞显著增加，而很少或没有发现GPR15+FoxP3+粘膜Treg细胞。（D） IBD患者和对照组（n=12）GPR15和CD8的双重染色分析。冷冻切片用GPR15和CD8抗体孵育，然后用Hoechst染料进行复染。显示了代表性染色。数据代表三个独立实验的结果。每个高倍视野计数双阳性细胞，并显示出显著差异。IBD患者和对照组中仅有少量GPR15+粘膜CD8+T细胞。（E） 微生物代谢产物对GPR15表达的调节。CD4+FoxP3+Treg细胞和CD4+FoxP3−Teff细胞与不同浓度的丁酸、异丁酸、甲酸和丙酸共同孵育3个月 天，如图所示。随后，对α4β7和GPR15的表达进行FACS分析。数据代表四到八个独立实验，并显示了统计上的显著差异。（F） 促炎和抗炎细胞因子对α4β7和GPR15表达的调节。CD4+FoxP3+Treg细胞和CD4+FoxP3−Teff细胞与各种调节性重组细胞因子共同孵育3 天，如图所示。随后，对α4β7和GPR15的表达进行FACS分析。数据代表每组三到七个独立实验。统计分析包括对Bonferroni方法进行的多次测试的校正，并显示出统计学上的显著差异（*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001）。
图2
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UC患者固有层CD4+效应器T（Teff）细胞而非粘膜调节性T（Treg）细胞表达GPR15。（A） 结肠标本的冷冻切片与α孵育4ß7整合素和CD4+抗体，然后用二级抗体检测。细胞核用Hoechst染料复染。对每个高功率场的双阳性细胞（箭头）和单阳性细胞的数量进行计数。数据表示每个高功率场的平均值±SEM。CD4和α4ß7整合素的双重染色分析显示，与对照组相比，IBD患者的双重阳性细胞显著增加。数据表示四个独立实验的结果（n=18）。（B） 结肠标本的冷冻切片用GPR15和CD4+抗体孵育，然后用次级抗体检测。用Hoechst染料对细胞进行复染。计算每个高倍视野中双（箭头）和单阳性细胞的数量。数据表示每个高功率场的平均值±SEM。CD4和GPR15的双重染色分析显示，与对照组相比，IBD患者的双重阳性细胞显著增加。数据表示三个独立实验的结果（n=13）。（C） IBD患者和对照组FoxP3和GPR15的双重染色分析（n=19）。冷冻切片用FoxP3和CD4抗体孵育，然后用Hoechst染料进行复染。显示了代表性染色。数据代表三个独立实验的结果。每个高倍视野计数双阳性细胞，并显示出显著差异。表达FoxP3的细胞用箭头突出显示。IBD中粘膜GPR15+FoxP3−Teff细胞显著增加，而很少或没有发现GPR15+FoxP3+粘膜Treg细胞。（D） IBD患者和对照组（n=12）GPR15和CD8的双重染色分析。冷冻切片用GPR15和CD8抗体孵育，然后用Hoechst染料进行复染。显示了代表性染色。数据代表三个独立实验的结果。每个高倍视野计数双阳性细胞，并显示出显著差异。IBD患者和对照组中仅有少量GPR15+粘膜CD8+T细胞。（E） 微生物代谢产物对GPR15表达的调节。CD4+FoxP3+Treg细胞和CD4+FoxP3−Teff细胞与不同浓度的丁酸、异丁酸、甲酸和丙酸共同孵育3个月 天，如图所示。随后，对α4β7和GPR15的表达进行FACS分析。数据代表四到八个独立实验，并显示了统计上的显著差异。（F） 促炎和抗炎细胞因子对α4β7和GPR15表达的调节。CD4+FoxP3+Treg细胞和CD4+FoxP3−Teff细胞与各种调节性重组细胞因子共同孵育3 天，如图所示。随后，对α4β7和GPR15的表达进行FACS分析。数据代表每组三到七个独立实验。统计分析包括使用Bonferroni方法进行多次测试的校正，并显示出统计显著性差异（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）。
图2
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UC患者固有层CD4+效应器T（Teff）细胞而非粘膜调节性T（Treg）细胞表达GPR15。（A） 结肠标本的冷冻切片与α孵育4ß7整合素和CD4+抗体，然后用第二抗体进行检测。细胞核用Hoechst染料复染。计算每个高倍视野中双（箭头）和单阳性细胞的数量。数据表示每个高功率场的平均值±SEM。CD4和α4ß7整合素的双重染色分析显示，与对照组相比，IBD患者的双重阳性细胞显著增加。数据表示四个独立实验的结果（n=18）。（B） 结肠标本的冷冻切片用GPR15和CD4+抗体孵育，然后用次级抗体检测。用Hoechst染料对细胞进行复染。计算每个高倍视野中双（箭头）和单阳性细胞的数量。数据表示每个高功率场的平均值±SEM。CD4和GPR15的双染色分析显示，与对照组相比，IBD患者的双阳性细胞显著增加。数据表示三个独立实验的结果（n=13）。（C） IBD患者和对照组FoxP3和GPR15的双重染色分析（n=19）。冷冻切片用FoxP3和CD4抗体孵育，然后用Hoechst染料进行复染。显示了代表性染色。数据代表三个独立实验的结果。每个高倍视野计数双阳性细胞，并显示出显著差异。表达FoxP3的细胞用箭头突出显示。IBD中粘膜GPR15+FoxP3−Teff细胞显著增加，而很少或没有发现GPR15+FoxP3+粘膜Treg细胞。（D） IBD患者和对照组（n=12）GPR15和CD8的双重染色分析。冷冻切片用GPR15和CD8抗体孵育，然后用Hoechst染料进行复染。显示了代表性染色。数据代表三个独立实验的结果。每个高倍视野计数双阳性细胞，并显示出显著差异。IBD患者和对照组中仅有少量GPR15+粘膜CD8+T细胞。（E） 微生物代谢产物对GPR15表达的调节。CD4+FoxP3+Treg细胞和CD4+FoxP3−Teff细胞与不同浓度的丁酸、异丁酸、甲酸和丙酸共同孵育3个月 天，如图所示。随后，对α4β7和GPR15的表达进行FACS分析。数据代表四到八个独立实验，并显示了统计上的显著差异。（F） 促炎和抗炎细胞因子对α4β7和GPR15表达的调节。CD4+FoxP3+Treg细胞和CD4+FoxP3−Teff细胞与各种调节性重组细胞因子共同孵育3 天，如图所示。随后，对α4β7和GPR15的表达进行FACS分析。数据代表每组三到七个独立实验。统计分析包括使用Bonferroni方法进行多次测试的校正，并显示出统计显著性差异（*p<0.05；**p<0.01；**p<0.001）。
图3
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人体化小鼠模型，用于分析体内人类T细胞归巢到炎症肠道。（A） 静脉将人类T细胞转移至免疫缺陷NSG小鼠后的细胞贩运分析。对小鼠结肠和肺部进行成像18 Maestro成像技术检测人类T细胞移植后h。未经人类T细胞转移的NSG小鼠器官作为对照。（B） 人类T细胞转移到NSG小鼠后，小鼠结肠和肺的代表性免疫荧光。CFSE阳性的人类T细胞用箭头突出显示。（C） 准备回肠结肠动脉，以便在微型剖腹术后进行过继性人类细胞移植（左面板）。准备回结肠动脉，然后注射墨水（右侧面板，插入物），以证明穿刺成功。给出了一个具有代表性的实验。（D） 共焦体内显微镜20 在右旋糖酐硫酸钠（DSS）治疗的NSG小鼠中，将来自对照组或UC患者的人外周血单个核细胞（PBMC）或人CD4+T细胞注射到回结肠动脉后min。血管被德克萨斯红右旋糖酐染色。可以证明CFSE标记的人类细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。（E） 静脉注射Hoechst染料并将PBMC或T细胞与得克萨斯红右旋糖酐一起注射到回结肠动脉后的共焦体内显微镜。可以证明CFSE标记的人类细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。蓝细胞、绿细胞、红血管。（F） 静脉注射Hoechst染料并通过回结肠动脉过继转移CFSE标记的人PBMC后的共焦体内显微镜18 静脉注射Alexa Fluor 647标记的抗小鼠CD31后h，内皮细胞染色（红色）。可以证明人体细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。（G） 将CFSE标记的人PBMC和得克萨斯红右旋糖酐注入回结肠动脉后，以及事先静脉注射赫斯特染料后，通过体内共焦显微镜拍摄的序列图像。可以看到归巢细胞从血管（黄色细胞）向粘膜（绿色粘膜细胞）的迁移（在线视频可用）。蓝细胞、红血管。（H） 转移CFSE标记的人CD4+T细胞后，对DSS处理的NSG小鼠结肠样品进行免疫荧光分析。可见人类T细胞在发炎的粘膜上归巢30 细胞转移后min。未经处理的小鼠作为阴性对照。（一） 上面板：细胞转移前DSS处理或未处理NSG小鼠固有层细胞的FACS分析和细胞转移前标记人PBMC的FACS研究。下面板：在有或无DSS治疗的情况下，给予人PBMC的NSG小鼠固有层单核细胞（LPMC）和血细胞的典型FACS分析。未经人细胞转移的NSG小鼠作为阴性对照。显示了三个实验中的一个代表。DSS治疗显著诱导人类细胞归巢至发炎的肠道。（J） 分析有无DSS治疗的NSG小鼠结肠中α4β7配体MAdCAM-1的表达。细胞核用Hoechst染料复染。DSS治疗导致结肠中MAdCAM-1表达上调。显示了三个实验中的一个代表。（K） 在DSS治疗存在或不存在的情况下，NSG小鼠结肠和小肠中MAdCAM-1和CD31的双染色分析。结肠炎发展导致内皮细胞MAdCAM-1表达上调（黄色；箭头）。
图3
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人体化小鼠模型，用于分析体内人类T细胞归巢到炎症肠道。（A） 静脉将人类T细胞转移至免疫缺陷NSG小鼠后的细胞贩运分析。对小鼠结肠和肺部进行成像18 Maestro成像技术检测人类T细胞移植后h。来自未经人类T细胞转移的NSG小鼠的器官作为对照。（B） 人类T细胞转移到NSG小鼠后，小鼠结肠和肺的代表性免疫荧光。CFSE阳性的人类T细胞用箭头突出显示。（C） 准备回肠结肠动脉，以便在微型剖腹术后进行过继性人类细胞移植（左面板）。准备回结肠动脉，然后进行墨汁注射（右侧面板，插入），以证明穿刺成功。给出了一个具有代表性的实验。（D） 共焦体内显微镜20 在右旋糖酐硫酸钠（DSS）治疗的NSG小鼠中，将来自对照组或UC患者的人外周血单个核细胞（PBMC）或人CD4+T细胞注射到回结肠动脉后min。血管被德克萨斯红右旋糖酐染色。可以证明CFSE标记的人类细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。（E） 静脉注射Hoechst染料并将PBMC或T细胞与得克萨斯红右旋糖酐一起注射到回结肠动脉后的共焦体内显微镜。可以证明CFSE标记的人类细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。蓝细胞、绿细胞、红血管。（F） 静脉注射Hoechst染料并通过回结肠动脉过继转移CFSE标记的人PBMC后的共焦体内显微镜18 静脉注射Alexa Fluor 647标记的抗小鼠CD31后h，内皮细胞染色（红色）。可以证明人体细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。（G） 将CFSE标记的人PBMC和得克萨斯红右旋糖酐注入回结肠动脉后，以及事先静脉注射赫斯特染料后，通过体内共焦显微镜拍摄的序列图像。可以看到归巢细胞从血管（黄色细胞）向粘膜（绿色粘膜细胞）的迁移（在线视频可用）。蓝细胞、红血管。（H） 转移CFSE标记的人CD4+T细胞后，对DSS处理的NSG小鼠结肠样品进行免疫荧光分析。可见人类T细胞在发炎的粘膜上归巢30 细胞转移后分钟。未经处理的小鼠作为阴性对照。（一） 上面板：细胞转移前DSS处理或未处理NSG小鼠固有层细胞的FACS分析和细胞转移前标记人PBMC的FACS研究。下面板：在有或无DSS治疗的情况下，给予人PBMC的NSG小鼠固有层单核细胞（LPMC）和血细胞的典型FACS分析。未经人细胞移植的NSG小鼠作为阴性对照。显示了三个实验中的一个代表。DSS治疗显著诱导人类细胞归巢至发炎的肠道。（J） 在DSS治疗存在或不存在的情况下，NSG小鼠结肠中α4β7配体MAdCAM-1的表达分析。细胞核用Hoechst染料复染。DSS治疗导致结肠中MAdCAM-1表达上调。显示了三个实验中的一个代表。（K） 在有或无DSS治疗的NSG小鼠结肠和小肠中MAdCAM-1和CD31的双重染色分析。结肠炎发展导致内皮细胞MAdCAM-1表达上调（黄色；箭头）。
图3
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用于分析人体T细胞在体内归巢至发炎肠道的人源化小鼠模型。（A） 静脉将人类T细胞转移至免疫缺陷NSG小鼠后的细胞贩运分析。对小鼠结肠和肺部进行成像18 Maestro成像技术检测人类T细胞移植后h。未经人类T细胞转移的NSG小鼠器官作为对照。（B） 人类T细胞转移到NSG小鼠后，小鼠结肠和肺的代表性免疫荧光。CFSE阳性的人类T细胞用箭头突出显示。（C） 准备回肠结肠动脉，以便在微型剖腹术后进行过继性人类细胞移植（左面板）。准备回结肠动脉，然后进行墨汁注射（右侧面板，插入），以证明穿刺成功。给出了一个具有代表性的实验。（D） 共焦体内显微镜20 在右旋糖酐硫酸钠（DSS）治疗的NSG小鼠中，将来自对照组或UC患者的人外周血单个核细胞（PBMC）或人CD4+T细胞注射到回结肠动脉后min。血管被德克萨斯红右旋糖酐染色。可以证明CFSE标记的人类细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。（E） 静脉注射Hoechst染料并将PBMC或T细胞与得克萨斯红右旋糖酐一起注射到回结肠动脉后的共焦体内显微镜。可以证明CFSE标记的人类细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。蓝细胞、绿细胞、红血管。（F） 静脉注射Hoechst染料并通过回结肠动脉过继转移CFSE标记的人PBMC后的共焦体内显微镜18 静脉注射Alexa Fluor 647标记的抗小鼠CD31后h，内皮细胞染色（红色）。可以证明人体细胞（箭头）在体内归巢至粘膜。（G） 将CFSE标记的人PBMC和得克萨斯红右旋糖酐注入回结肠动脉后，以及事先静脉注射赫斯特染料后，通过体内共焦显微镜拍摄的序列图像。可以看到归巢细胞从血管（黄色细胞）到粘膜（绿色粘膜细胞）的迁移运动（在线视频可用）。蓝细胞、红血管。（H） 转移CFSE标记的人CD4+T细胞后，对DSS处理的NSG小鼠结肠样品进行免疫荧光分析。可见人类T细胞在发炎的粘膜上归巢30 细胞转移后min。未经处理的小鼠作为阴性对照。（一） 上面板：细胞转移前DSS处理或未处理NSG小鼠固有层细胞的FACS分析和细胞转移前标记人PBMC的FACS研究。下图：在DSS治疗存在或不存在的情况下，给予人PBMC的NSG小鼠的固有层单核细胞（LPMC）和血细胞的代表性FACS分析。未经人细胞移植的NSG小鼠作为阴性对照。显示了三个实验中的一个代表。DSS治疗显著诱导人类细胞归巢至发炎的肠道。（J） 分析有无DSS治疗的NSG小鼠结肠中α4β7配体MAdCAM-1的表达。细胞核用Hoechst染料复染。DSS治疗导致结肠中MAdCAM-1表达上调。显示了三个实验中的一个代表。（K） 在有或无DSS治疗的NSG小鼠结肠和小肠中MAdCAM-1和CD31的双重染色分析。结肠炎发展导致内皮细胞MAdCAM-1表达上调（黄色；箭头）。
图4
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UC中调节性T（Treg）细胞的增强归巢。（A和B）体内共聚焦显微镜用于分析人类CD4+CD25+Treg细胞（A）和CD4+CD25+CD127dim/-Treg细胞（B）在NSG小鼠的炎症小鼠结肠中的归巢。用右旋糖酐硫酸钠（DSS）治疗NSG小鼠7周 天诱导结肠炎，然后进行Treg细胞转移。与对照组相比，UC患者转移富含Treg的细胞导致到达炎症粘膜的细胞数量增加（箭头所示）。在面板A中，显示了五个代表性实验中的一个。蓝尿细胞、绿色CFSE+人细胞、红色血管。（C） 上部面板：在DSS处理的NSG小鼠中转移T细胞之前，对来自UC对照组和患者的CFSE标记的人CD4+CD25+T细胞进行FACS分析。下面板：T细胞转移后DSS处理的NSG小鼠分离固有层单核细胞（LPMC）的FACS分析。从UC患者和对照组的外周血中分离出富含Treg的细胞，然后在NSG小鼠中过继转移。与对照组Treg细胞的归巢相比，UC-Treg细胞的归巢增加。显示了五个代表性实验中的一个。（D） 在DSS治疗的NSG小鼠中，对来自UC对照组和患者的CFSE标记的富含CD4+CD25+T细胞的Treg细胞归巢的分析。显示了UC T细胞归巢的倍增与DSS处理的NSG小鼠的粘膜控制T细胞归宿相关。数据代表了五个独立实验的结果。差异显著（*p<0.05）。（E） 通过FACS分析对NSG小鼠CFSE阳性LPMC上FoxP3表达的定量分析。显示了UC FoxP3+Treg细胞归巢的倍增与DSS处理的NSG小鼠粘膜FoxP3+Treg控制细胞归巢相关。数据代表了五个独立实验的结果。显示了统计上的显著差异（**p<0.01）。
图5
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α4β7中和抗体vedolizumab抑制UC患者CD4+T细胞与MAdCAM-1的结合。（A） 在存在或不存在vedolizumab的情况下，来自对照组或UC患者的纯化血液人类CD4+T细胞在3 天。通过细胞示踪紫的FACS分析测定增殖。数据代表每组三到四个样本的结果。（B和C）使用或不使用维多利珠单抗3天后纯化血液中CD4+T细胞的凋亡和坏死分析 天。FACS分析测定凋亡的膜联蛋白V+/PI-细胞和坏死的膜联素V+/PI+细胞的百分比。数据代表三个独立实验的结果。（D–F）在有或无维多利珠单抗的UC患者或对照组中，分析纯化血液中的人CD4+T细胞（D）、CD4+CD25−Teff细胞（E）和富含Treg的CD4+CD25+细胞（F）对MAdCAM-1的细胞粘附。将玻璃载玻片与重组人MAdCAM-1孵育，然后添加T细胞并清洗。在对照组和UC患者中，Vedolizumab显著抑制人类T细胞与MAdCAM-1的结合。虽然对照组的Teff细胞粘附性较高，但UC患者的Treg粘附性增强。一些粘附细胞用箭头突出显示。数据代表三到五个独立实验。显示了统计上的显著差异。（G） 人CD4+T细胞与分别涂有人和鼠MAdCAM-1以及VCAM-1的载玻片的粘附性比较。人类T细胞对小鼠配体表现出高度的粘附性。数据是三个独立实验的代表。显示了统计上的显著差异。
图5
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α4β7中和抗体vedolizumab抑制UC患者CD4+T细胞与MAdCAM-1的结合。（A） 服用或不服用维多利珠单抗的UC对照组或患者的纯化血CD4+T细胞增殖3 天。通过细胞示踪紫的FACS分析测定增殖。数据代表每组三到四个样本的结果。（B和C）使用或不使用维多利珠单抗3天后纯化血液中CD4+T细胞的凋亡和坏死分析 天。FACS分析测定凋亡的膜联蛋白V+/PI-细胞和坏死的膜联素V+/PI+细胞的百分比。数据代表三个独立实验的结果。（D–F）在有或无维多利珠单抗的UC患者或对照组中，分析纯化血液中的人CD4+T细胞（D）、CD4+CD25−Teff细胞（E）和富含Treg的CD4+CD25+细胞（F）对MAdCAM-1的细胞粘附。将玻璃载玻片与重组人MAdCAM-1孵育，然后添加T细胞并清洗。在对照组和UC患者中，Vedolizumab显著抑制人类T细胞与MAdCAM-1的结合。虽然对照组的Teff细胞粘附性较高，但UC患者的Treg粘附性增强。一些粘附细胞用箭头突出显示。数据代表三到五个独立实验。显示了统计学上的显著差异。（G） 人CD4+T细胞与分别涂有人和鼠MAdCAM-1以及VCAM-1的载玻片的粘附性比较。人类T细胞对小鼠配体表现出高度的粘附性。数据是三个独立实验的代表。显示了统计上的显著差异。
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α4β7中和抗体vedolizumab抑制UC患者CD4+T细胞与MAdCAM-1的结合。（A） 在存在或不存在vedolizumab的情况下，来自对照组或UC患者的纯化血液人类CD4+T细胞在3 天。通过细胞示踪紫的FACS分析测定增殖。数据代表每组三到四个样本的结果。（B和C）使用或不使用维多利珠单抗3天后纯化血液中CD4+T细胞的凋亡和坏死分析 天。FACS分析测定凋亡的膜联蛋白V+/PI-细胞和坏死的膜联素V+/PI+细胞的百分比。数据代表三个独立实验的结果。（D–F）在有或无维多利珠单抗的UC患者或对照组中，分析纯化血液中的人CD4+T细胞（D）、CD4+CD25−Teff细胞（E）和富含Treg的CD4+CD25+细胞（F）对MAdCAM-1的细胞粘附。将玻璃载玻片与重组人MAdCAM-1孵育，然后添加T细胞并清洗。在对照组和UC患者中，Vedolizumab显著抑制人类T细胞与MAdCAM-1的结合。虽然对照组中Teff细胞的粘附力较高，但UC中Treg的粘附力增强。一些粘附细胞用箭头突出显示。数据代表三到五个独立实验。显示了统计上的显著差异。（G） 人CD4+T细胞与分别涂有人和鼠MAdCAM-1以及VCAM-1的载玻片的粘附性比较。人类T细胞对小鼠配体表现出高度的粘附性。数据是三个独立实验的代表。显示了统计上的显著差异。
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α4β7中和抗体vedolizumab抑制UC患者CD4+T细胞与MAdCAM-1的结合。（A） 服用或不服用维多利珠单抗的UC对照组或患者的纯化血CD4+T细胞增殖3 天。通过细胞示踪紫的FACS分析测定增殖。数据代表每组三到四个样本的结果。（B和C）使用或不使用维多利珠单抗3天后纯化血液中CD4+T细胞的凋亡和坏死分析 天。FACS分析测定凋亡的膜联蛋白V+/PI-细胞和坏死的膜联素V+/PI+细胞的百分比。数据代表三个独立实验的结果。（D–F）在有或无维多利珠单抗的UC患者或对照组中，分析纯化血液中的人CD4+T细胞（D）、CD4+CD25−Teff细胞（E）和富含Treg的CD4+CD25+细胞（F）对MAdCAM-1的细胞粘附。将玻璃载玻片与重组人MAdCAM-1孵育，然后添加T细胞并清洗。在对照组和UC患者中，Vedolizumab显著抑制人类T细胞与MAdCAM-1的结合。虽然对照组的Teff细胞粘附性较高，但UC患者的Treg粘附性增强。一些粘附细胞用箭头突出显示。数据代表三到五个独立实验。显示了统计学上的显著差异。（G） 人CD4+T细胞与分别涂有人和鼠MAdCAM-1以及VCAM-1的载玻片的粘附性比较。人类T细胞对小鼠配体表现出高度的粘附性。数据是三个独立实验的代表。显示了统计上的显著差异。
图6
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Vedolizumab抑制UC患者的人类CD4+CD25-效应器T（Teff）和CD4+CD25+调节性T（Treg）细胞归巢，但不抑制炎症结肠的对照，而GPR15敲除仅影响Teff细胞归巢。（A） 在右旋糖酐硫酸钠（DSS）处理的NSG小鼠中，CFSE标记的CD4+CD25−Teff细胞归巢至炎症结肠的共聚焦体内成像。虽然与对照组相比，给予UC衍生细胞的小鼠中这些细胞的归巢增加，但用维多利珠单抗治疗NSG小鼠可抑制UC患者的细胞归巢至结肠，但对照组没有。（B） FACS分析DSS处理的NSG小鼠在存在或不存在来自对照组和vedolizumab治疗的Teff细胞转移的情况下的固有层细胞。左面板：来自DSS处理的NSG小鼠固有层对照的CFSE+人CD4+CD25−T细胞的典型FACS分析。右侧面板：在有或无维多利珠单抗治疗的DSS治疗的NSG小鼠中，对CFSE标记的人CD4+CD25−T细胞从对照组归巢到炎症结肠的定量分析（n=4）。（C） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC和vedolizumab治疗患者的Teff细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25−T细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析在有或无维多利珠单抗治疗的DSS治疗的NSG小鼠中，UC患者的CFSE标记的CD4+CD25−T细胞归巢到炎症结肠（n=4）。（D） 左面板：CFSE+人CD4+T细胞（n=3）转染GPR15特异性siRNA，然后通过PCR分析GPR15 mRNA表达。转染siRNA1和siRNA5后，GPR15表达存在显著差异。中间和右侧面板：GFP阳性T细胞的代表性图像和FACS分析表明siRNA成功转移到T细胞中。（E） 在蛋白质水平定量分析GPR15敲除。上部面板：典型FACS分析。下面板：GPR15下调的定量分析。（F） 在存在或不存在GPR15敲除的DSS处理小鼠中，CD4+CD25−Teff细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。（G） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC患者和GPR15 siRNA治疗患者的Teff细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25−Teff细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析在存在或不存在GPR15 siRNA治疗的情况下，在DSS治疗的NSG小鼠中，UC患者的CFSE标记的CD4+CD25−T细胞归巢到炎症结肠（n=3）。（H） 如图所示，过继转移纯化的UC GPR15+或GPR15−Treg和Teff细胞后，对DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞进行FACS分析。四名UC患者的CD4+细胞通过FACS进行汇总和分类。Tregs被定义为CD4+CD25+，Teff被定义为CD4+CD25−。（一） 在DSS治疗的NSG小鼠中，CFSE标记的Treg富集CD4+CD25+T细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。虽然与对照组相比，给予UC衍生细胞的小鼠中这些细胞的归巢增加，但用维多利珠单抗治疗NSG小鼠可抑制UC患者的细胞归巢至结肠，但对照组没有。（J） FACS分析DSS处理的NSG小鼠在有或无对照组Treg细胞转移和vedolizumab治疗的情况下的固有层细胞。左面板：来自DSS处理的NSG小鼠固有层对照的CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右侧面板：在有或无维多利珠单抗治疗的DSS治疗的NSG小鼠中，对CFSE标记的人类Treg-富集CD4+CD25+T细胞从对照组归巢到炎症结肠的定量分析（n=5）。未进行细胞转移的对照样品来自与6B中相同的实验。（K） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，以及是否存在UC和vedolizumab治疗患者的Treg细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析DSS治疗的NSG小鼠（n=5）中UC患者CFSE标记的Treg富集CD4+CD25+T细胞归巢至炎症结肠的情况。分离UC患者的T细胞，并在有或无维多利珠单抗治疗的情况下将其过继转移至NSG小鼠。然后通过CFSE+细胞的FACS分析来分析来自NSG小鼠的固有层细胞。显示了显著差异。（五十） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC患者和GPR15 siRNA治疗患者的Treg细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析DSS治疗的NSG小鼠（n=3）中UC患者的CFSE标记的Treg-富集CD4+CD25+T细胞归巢至炎症结肠。分离UC患者的T细胞，并在有或无GPR15 siRNA治疗的情况下过继转移至NSG小鼠。然后通过CFSE+细胞的FACS分析来分析来自NSG小鼠的固有层细胞。
图6
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Vedolizumab抑制UC患者的人类CD4+CD25-效应器T（Teff）和CD4+CD25+调节性T（Treg）细胞归巢，但不抑制炎症结肠的对照，而GPR15敲除仅影响Teff细胞归巢。（A） 在右旋糖酐硫酸钠（DSS）治疗的NSG小鼠中，CFSE标记的CD4+CD25−Teff细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。虽然与对照组相比，给予UC衍生细胞的小鼠中这些细胞的归巢增加，但用维多利珠单抗治疗NSG小鼠可抑制UC患者的细胞归巢至结肠，但对照组没有。（B） FACS分析DSS处理的NSG小鼠在存在或不存在来自对照组和vedolizumab治疗的Teff细胞转移的情况下的固有层细胞。左面板：来自DSS处理的NSG小鼠固有层对照的CFSE+人CD4+CD25−T细胞的典型FACS分析。右侧面板：在有或无维多利珠单抗治疗的DSS治疗的NSG小鼠中，对CFSE标记的人CD4+CD25−T细胞从对照组归巢到炎症结肠的定量分析（n=4）。（C） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC和vedolizumab治疗患者的Teff细胞转移。左图：DSS处理的NSG小鼠固有层中UC患者的CFSE+人CD4+CD25−T细胞的代表性FACS分析。右图：在有或没有韦多珠单抗治疗的情况下，对DSS治疗的NSG小鼠中UC患者的CFSE标记的CD4+CD25−T细胞归巢至炎症结肠的定量分析（n=4）。（D） 左面板：CFSE+人CD4+T细胞（n=3）转染GPR15特异性siRNA，然后通过PCR分析GPR15 mRNA表达。转染siRNA1和siRNA5后，GPR15表达存在显著差异。中间和右侧面板：GFP阳性T细胞的代表性图像和FACS分析表明siRNA成功转移到T细胞。（E） 在蛋白质水平定量分析GPR15敲除。上部面板：典型FACS分析。下面板：GPR15下调的定量分析。（F） 在存在或不存在GPR15敲除的DSS处理小鼠中，CD4+CD25−Teff细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。（G） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC患者和GPR15 siRNA治疗患者的Teff细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25−Teff细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析在存在或不存在GPR15 siRNA治疗的情况下，在DSS治疗的NSG小鼠中，UC患者的CFSE标记的CD4+CD25−T细胞归巢到炎症结肠（n=3）。（H） 如图所示，过继转移纯化的UC GPR15+或GPR15−Treg和Teff细胞后，对DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞进行FACS分析。四名UC患者的CD4+细胞通过FACS进行汇总和分类。Tregs被定义为CD4+CD25+，Teff被定义为CD4+CD25−。（一） 在DSS治疗的NSG小鼠中，CFSE标记的Treg富集CD4+CD25+T细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。虽然与对照组相比，给予UC衍生细胞的小鼠中这些细胞的归巢增加，但用维多利珠单抗治疗NSG小鼠可抑制UC患者的细胞归巢至结肠，但对照组没有。（J） FACS分析DSS处理的NSG小鼠在有或无对照组Treg细胞转移和vedolizumab治疗的情况下的固有层细胞。左面板：来自DSS处理的NSG小鼠固有层对照的CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右侧面板：在有或无维多利珠单抗治疗的DSS治疗的NSG小鼠中，对CFSE标记的人类Treg-富集CD4+CD25+T细胞从对照组归巢到炎症结肠的定量分析（n=5）。未进行细胞转移的对照样品来自与6B中相同的实验。（K） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，以及是否存在UC和vedolizumab治疗患者的Treg细胞转移。左图：DSS处理的NSG小鼠固有层中UC患者的CFSE+人CD4+CD25+T细胞的代表性FACS分析。右侧面板：定量分析DSS治疗的NSG小鼠（n=5）中UC患者CFSE标记的Treg富集CD4+CD25+T细胞归巢至炎症结肠的情况。分离UC患者的T细胞，并在有或无维多利珠单抗治疗的情况下将其过继转移至NSG小鼠。然后通过FACS分析CFSE+细胞，分析NSG小鼠的固有层细胞。显示了显著差异。（五十） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC患者和GPR15 siRNA治疗患者的Treg细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右图：DSS治疗的NSG小鼠（n=3）中，来自UC患者的CFSE标记的富含Treg的CD4+CD25+T细胞归巢至炎症结肠的定量分析。分离UC患者的T细胞，并在有或无GPR15 siRNA治疗的情况下过继转移至NSG小鼠。然后通过FACS分析CFSE+细胞，分析NSG小鼠的固有层细胞。
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Vedolizumab抑制UC患者的人类CD4+CD25-效应器T（Teff）和CD4+CD25+调节性T（Treg）细胞归巢，但不抑制炎症结肠的对照，而GPR15敲除仅影响Teff细胞归巢。（A） 在右旋糖酐硫酸钠（DSS）治疗的NSG小鼠中，CFSE标记的CD4+CD25−Teff细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。虽然与对照组相比，给予UC衍生细胞的小鼠中这些细胞的归巢增加，但用维多利珠单抗治疗NSG小鼠可抑制UC患者的细胞归巢至结肠，但对照组没有。（B） FACS分析DSS处理的NSG小鼠在存在或不存在来自对照组和vedolizumab治疗的Teff细胞转移的情况下的固有层细胞。左面板：来自DSS处理的NSG小鼠固有层对照的CFSE+人CD4+CD25−T细胞的典型FACS分析。右图：在有或没有vedolizumab治疗的情况下，CFSE标记的人CD4+CD25−T细胞从对照组归巢到DSS治疗的NSG小鼠炎症结肠的定量分析（n=4）。（C） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC和vedolizumab治疗患者的Teff细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25−T细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析在有或无维多利珠单抗治疗的DSS治疗的NSG小鼠中，UC患者的CFSE标记的CD4+CD25−T细胞归巢到炎症结肠（n=4）。（D） 左面板：CFSE+人CD4+T细胞（n=3）转染GPR15特异性siRNA，然后通过PCR分析GPR15 mRNA表达。转染siRNA1和siRNA5后，GPR15表达存在显著差异。中间和右侧面板：GFP阳性T细胞的代表性图像和FACS分析表明siRNA成功转移到T细胞。（E） 在蛋白质水平定量分析GPR15敲除。上部面板：典型FACS分析。下面板：GPR15下调的定量分析。（F） 在存在或不存在GPR15敲除的DSS处理小鼠中，CD4+CD25−Teff细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。（G） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC患者和GPR15 siRNA治疗患者的Teff细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25−Teff细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析在存在或不存在GPR15 siRNA治疗的情况下，在DSS治疗的NSG小鼠中，UC患者的CFSE标记的CD4+CD25−T细胞归巢到炎症结肠（n=3）。（H） 如图所示，过继转移纯化的UC GPR15+或GPR15−Treg和Teff细胞后，对DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞进行FACS分析。四名UC患者的CD4+细胞通过FACS进行汇总和分类。Tregs被定义为CD4+CD25+，Teff被定义为CD4+CD25−。（一） 在DSS治疗的NSG小鼠中，CFSE标记的Treg富集CD4+CD25+T细胞归巢到炎症结肠的体内共焦成像。虽然与对照组相比，给予UC衍生细胞的小鼠中这些细胞的归巢增加，但用维多利珠单抗治疗NSG小鼠可抑制UC患者的细胞归巢至结肠，但对照组没有。（J） FACS分析DSS处理的NSG小鼠在有或无对照组Treg细胞转移和vedolizumab治疗的情况下的固有层细胞。左面板：来自DSS处理的NSG小鼠固有层对照的CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右图：在有或没有韦多利珠单抗治疗的情况下，CFSE标记的人Treg富集CD4+CD25+T细胞从对照组归巢到DSS治疗的NSG小鼠炎症结肠的定量分析（n=5）。未进行细胞转移的对照样品来自与6B中相同的实验。（K） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，以及是否存在UC和vedolizumab治疗患者的Treg细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析DSS治疗的NSG小鼠（n=5）中UC患者CFSE标记的Treg富集CD4+CD25+T细胞归巢至炎症结肠的情况。分离UC患者的T细胞，并在有或无维多利珠单抗治疗的情况下将其过继转移至NSG小鼠。然后通过FACS分析CFSE+细胞，分析NSG小鼠的固有层细胞。显示出显著差异。（五十） FACS分析DSS处理的NSG小鼠的固有层细胞，是否存在UC患者和GPR15 siRNA治疗患者的Treg细胞转移。左面板：DSS处理的NSG小鼠固有层UC患者CFSE+人CD4+CD25+T细胞的典型FACS分析。右侧面板：定量分析DSS治疗的NSG小鼠（n=3）中UC患者的CFSE标记的Treg-富集CD4+CD25+T细胞归巢至炎症结肠。分离UC患者的T细胞，并在有或无GPR15 siRNA治疗的情况下过继转移至NSG小鼠。然后通过FACS分析CFSE+细胞，分析NSG小鼠的固有层细胞。
图7
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韦多利珠单抗治疗UC患者导致外周血中调节性T（Treg）细胞数量增加。（A–C）临床活动性UC患者静脉注射300 第0周、第2周和第6周服用维多利珠单抗mg。在输液前分离外周血细胞，并通过FACS分析CD4+T细胞（A）、FoxP3+Treg CD4+细胞（B）和FoxP3−Teff CD4+淋巴细胞（C）的数量。显示了显著差异。（D） 在第0周、第2周和第6周接受vedolizumab治疗的UC患者中Teff细胞和Treg细胞的比率。显示了显著差异。（E） 一名UC患者服用维多利珠单抗前后外周血FoxP3+Treg细胞的典型FACS分析。
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