Impaired mitochondrial fat oxidation induces adaptive remodeling of muscle metabolism

doi:10.1073/pnas.1418560112

.2015年6月23日；112（25）：E3300-9。

doi:10.1073/pnas.1418560112。 Epub 2015年6月8日。

线粒体脂肪氧化受损导致肌肉代谢适应性重塑

附属公司

¹基因营养相互作用实验室，宾夕法尼亚生物医学研究中心，巴吞鲁日，LA 70808；
²宾夕法尼亚生物医学研究中心脂肪细胞生物学实验室，巴吞鲁日，LA 70808；
^三佛罗里达州奥兰多市桑福德-伯纳姆医学研究所，邮编：32827；
⁴洛杉矶巴吞鲁日Pennington生物医学研究中心转基因核心设施，邮编：70808；
⁵洛杉矶巴吞鲁日Pennington生物医学研究中心骨骼肌代谢实验室，邮编：70808。
⁶基因营养相互作用实验室，宾夕法尼亚生物医学研究中心，巴吞鲁日，LA 70808；洛杉矶巴吞鲁日Pennington生物医学研究中心转基因核心设施，邮编：70808；randall.mynatt@pbrc.edu。

PMID： 26056297
PMCID公司：下午C4485116
内政部： 10.1073/pnas.1418560112

线粒体脂肪氧化受损导致肌肉代谢适应性重塑

肖娜·威克斯等。美国国家科学院程序. 2015.

.2015年6月23日；112（25）：E3300-9。

doi:10.1073/pnas.1418560112。 Epub 2015年6月8日。

附属公司

¹基因营养相互作用实验室，宾夕法尼亚生物医学研究中心，巴吞鲁日，LA 70808；
²宾夕法尼亚生物医学研究中心脂肪细胞生物学实验室，巴吞鲁日，LA 70808；
^三佛罗里达州奥兰多市桑福德-伯纳姆医学研究所，邮编：32827；
⁴洛杉矶巴吞鲁日Pennington生物医学研究中心转基因核心设施，邮编：70808；
⁵洛杉矶巴吞鲁日Pennington生物医学研究中心骨骼肌代谢实验室，邮编：70808。
⁶基因营养相互作用实验室，宾夕法尼亚生物医学研究中心，巴吞鲁日，LA 70808；转基因核心设施，宾夕法尼亚生物医学研究中心，巴吞鲁日，洛杉矶70808；randall.mynatt@pbrc.edu。

PMID： 26056297
PMCID公司：项目经理4485116
内政部： 10.1073/pnas.1418560112

摘要

肌细胞内脂质（IMCL）、脂肪酸氧化减少（FAO）和胰岛素抵抗之间的相关性导致了一种假设，即FAO受损会导致抑制肌肉胰岛素信号传导的脂毒性中间产物的积累。使用骨骼肌特异性肉碱棕榈酰转移酶-1 KO模型，我们表明，线粒体FAO的长期严重抑制导致碳水化合物利用增加，同时身体活动减少；循环非酯化脂肪酸增加；IMCLs、二酰甘油和神经酰胺增加。也许更重要的是，抑制线粒体FAO也会在肌肉中引发局部适应性反应，从而引发线粒体生物生成、代偿性过氧化物酶体脂肪氧化和氨基酸分解代谢。其主要燃料来源（脂质）的丧失通过AMP-活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ-辅活化物1-alpha（PGC1α）的信号传导，在肌肉中诱导能量剥夺反应，以维持运动和生存所需的能量供应。在全身水平上，这些适应导致对肥胖的抵抗。

关键词：碳水化合物；肉碱棕榈酰转移酶；脂肪酸；脂质；肌肉。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
骨骼肌特异性Cpt1b缺乏小鼠的肌肉线粒体FAO受损，全身肥胖减少。(A类)Cpt1b中的组织特异性缺失^米−/−通过对Cpt1b mRNA的qRT-PCR分析确认小鼠(n个= 5–7). 腓肠肌；iWAT；腹股沟白色脂肪组织。(B类)Cpt活性测定证实了分离线粒体中的骨骼肌效应。Cpt1b型^米−/−线粒体和用Cpt1抑制剂丙二酰辅酶A（M-CoA）处理的正常线粒体相同。(C类)使用[1-¹⁴C] 棕榈酸酯放射性标记分析。B、基础条件；E、用Cpt1抑制剂依托莫西治疗。Cpt1b消融减少体重增加(D类)和脂肪积累(E类)，保持瘦质量(F类) (n个=每组8–10只）**P（P）*<0.05或***P（P）*<0.01，通过多组ANOVA或Student’s检测到的基因型效应t吨测试。显示的结果代表了多个独立实验，并表示为平均值±SEM。

**图2。**
骨骼肌特异性消融Cpt1b可改变累积食物摄入量。(A类)Cpt1b中的体重差异^米−/−70天龄的小鼠。63日龄时脂肪质量显著减少(B类)，但累积食物摄入量直到88日龄才显著减少(C类). (D类)直到100天龄时，瘦体重才出现显著差异。累积（56-119天龄）体重增加(E类)和食物摄入(F类)Cpt1b显著降低^米−/−老鼠。数据表示为平均值±SEM(n个=每组9–10人）**P（P）*<0.05（学生）t吨测试。

**图3。**
减少Cpt1b会降低活性，但会增加碳水化合物的使用。间接量热法显示能量消耗减少(A类)和活动级别(B类)在Cpt1b中^米−/−老鼠(n个=7–8个月龄）。(C类)ANCOVA分析表明，基因型对能量消耗的影响是由于Cpt1b活性降低所致^米−/−老鼠。红色符号表示Cpt1b^{飞行/飞行}，黑色符号表示Cpt1b^米−/−. (D类)RER值较高，反映出葡萄糖利用率增加。D、黑暗期；FFM，无脂质量；FM，脂肪量；五十、光周期；VO（旁白）₂，耗氧量。

**图4。**
Cpt1b缺乏导致肌肉功能轻度受损。(A类)血清肌红蛋白水平在Cpt1b中升高^米−/−老鼠(n个= 8–12). (B类)腓肠肌的H&E和PTAH染色显示，一些纤维（在3个月龄的小鼠中）出现多灶性肌变性和横纹丢失*肌变性部位。（比例尺：50μm）(C类)3月龄小鼠的Rotarod性能正常。(D类)计算机步态分析显示1岁儿童Cpt1b后腿伸展轻度受损^米−/−老鼠。(E类)Cpt1b患者的跑步机耐力显著下降^米−/−老鼠**P（P）*<0.05学生t吨测试或方差分析(n个=8–12（对于行为分析）。

**图5。**
骨骼肌特异性Cpt1b消融改变局部和全身脂质稳态。(A类)年轻和老年Cpt1b的血浆NEFA和TAG水平均增加^米−/−老鼠(n个= 8–12). (B类)腓肠肌体染色显示IMCL积聚（典型图像，n个= 4). （比例尺：100μm）(C类)比目鱼肌的EM成像显示脂滴增大。（比例尺：10μm）(D类)IMCL积累伴随着比目鱼肌TAG水平的增加，但EDL中没有(n个=每组4人）。(E类)比目鱼和老挝国家电力公司的单个DAG物种也有所增加(n个=每组8-10）。比目鱼鱼中的神经酰胺种类也有所增加(F类)和EDL(*G公司*) (n个=每组4人）。(*H（H）*)Cpt1b中脂肪酸转运、结合和脂滴蛋白的表达增加^米−/−肌肉**P（P）*<0.05或***P（P）*<0.01，学生检测到的差异t吨测试。数据显示为平均值±SEM。从禁食4小时的小鼠中收集血浆。

**图6。**
骨骼肌中Cpt1b的耗竭不会损害全身胰岛素反应或肌肉胰岛素信号。血糖(A类)和胰岛素水平(B类)Cpt1b减少^米−/−小鼠禁食4小时后。Cpt1b中对ITT的响应没有差异^米−/−老鼠(n个=8–10）第10–12周(C类)或18-20周(D类). (E类)胰岛素（Ins）刺激的Akt磷酸化在Cpt1b中没有变化^米−/−和Cpt1b^{飞行/飞行}肌肉(n个= 4). (F类)同样，胰岛素刺激的谷氨酸转位到膜不受Cpt1b缺乏的影响(n个=3）。(*G公司*)Cpt1b中膜相关的PKCζ水平没有增加^米−/−老鼠(n个= 4). 数据显示为平均值±SEM**P（P）*<0.05或***P（P）*<0.01，学生的t吨测试。A.U.，任意单位。

**图7。**
废除Cpt1b可提高葡萄糖利用率。Cpt1b中的葡萄糖处理能力显著提高^米−/−小鼠，通过葡萄糖耐量试验测定，在10–12周(A类)和18-20周(B类) (n个= 8–10). (C类)的表达式*普达1*增加。两种PDH（用[1-¹⁴C] 丙酮酸）(D类)和丙酮酸完全氧化（氧）（用3测量-[¹⁴C] 丙酮酸）(E类)显著增加(n个=3–6，代表多次重复实验）。(F类)红股四头肌（R.Q.）中糖原含量降低，表明其依赖于葡萄糖利用，而白股四头肌则不存在(n个= 4). **P（P）*<0.05或***P（P）*<0.01，学生检测到的差异*t试验*.

**图8。**
PGC1α途径导致Cpt1b线粒体生物发生^米−/−肌肉。(A类)FAO缺乏会增加Thr172处AMPKα的磷酸化。(B类)基因表达*PGC1α*和*PPARγ*，但不是*前列腺素C1β*或*PPARα*mRNA，在Cpt1b中增加^米−/−肌肉。线粒体增殖被诱导，如mtDNA拷贝数增加所示（股四头肌，n个= 11) (C类)，协调线粒体基因表达的上调(D类)线粒体FAO基因表达增加(E类). (F类)蛋白质组学分析(n个=7–8）检测到线粒体基因显著过度表达，机械网络分析预测PGC1α信号通路的激活**P（P）*<0.05或***P（P）*<0.01，学生检测到的差异t吨测试。数据显示为平均值±SEM。

**图9。**
骨骼肌中的Cpt1b缺乏改变能量代谢，导致代偿性氨基酸分解代谢和过氧化物酶体FAO。Cpt1b型^米−/−肌肉使用氨基酸作为替代能源，如肌肉匀浆中的亮氨酸氧化增强所示(A类)氨基酸代谢相关基因的表达增加(B类). 从[U测量亮氨酸氧化-¹⁴C] 腓肠肌匀浆中的亮氨酸(n个= 4). (C类和D类)与Cpt1b中的氨基酸分解代谢一致^米−/−肌肉中几乎所有氨基酸的水平都升高了。(E类)虽然线粒体FAO减少，但股四头肌匀浆中的FAO没有减少（用[1测量-¹⁴C] 棕榈酸酯；n个=3，代表多个独立实验）。B、基底；E、用Cpt1抑制剂依托莫西治疗。(F类)过氧化物酶体FAO基因的表达增加表明过氧化物酶活性上调(n个=5–7）。(*G公司*)FAO的过氧化物酶体容量增加表现为木质素酸（C24:0）的氧化增强，木质素酸只能被过氧化物酶体氧化。木质素酸（部分和全部）氧化从[1-¹⁴C] 腓肠肌匀浆中的木质素酸(n个= 4). **P（P）*<0.05或***P（P）*<0.01，通过Student’s检测到差异t吨测试。数据显示为平均值±SEM。

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