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。2015年2月15日；5(5):515-29.
doi:10.7150/thno.10319。 2015年电子收集。

多价环状RGD氧化铁微粒偶联物对体内血管生成的分子磁共振成像

梅勒梅尼迪斯体育场 1, 安德鲁·杰斐逊 2, 尼尔·鲁帕雷利亚 2, 阿西姆·阿赫塔 2, 金燮 三, 丹尼·艾伦 1, 阿拉斯泰尔·汉密尔顿 1, 詹姆斯·拉金 1, 弗朗西斯科·佩雷斯-巴尔德斯 1, 肖恩·C·斯马特 1, 露丝·J·马斯切尔 1, 陈晓源（Xiaoyuan Chen） 三, 尼古拉·西布森 1, 罗宾·乔杜里 2
附属机构

多价环状RGD氧化铁微粒偶联物对体内血管生成的分子磁共振成像

梅勒梅尼迪斯体育场等。 治疗诊断科技。 。

摘要

血管生成是肿瘤生长的重要组成部分，因此是治疗和诊断的重要靶点。细胞黏附分子α（v）β（3）整合素是血管生成血管的特异性标记物，是结合氨基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）的最普遍的血管整合素。以前的研究使用RGD靶向氧化铁纳米颗粒（直径20-50 nm）进行肿瘤血管生成的磁共振成像（MRI），发现了一些局限性，包括非特异性外渗、长半衰期（降低特异性对比度）和低靶向价。因此，本研究的目的是确定对α（v）β（3）具有增强亲和力的环状RGD变体[c（RGDyK）]与氧化铁微粒（MPIO）的结合是否会为血管生成肿瘤血管的成像提供更灵敏的造影剂。将基于环RGD[c（RGDyK）]和RAD[c。在静态（增加14倍；P<0.001）和流量（增加44倍；P<0.0001）条件下，c（RGDyK）-MPIO与S-亚硝基-n-乙酰青霉胺（SNAP）刺激的体外人脐静脉内皮细胞的特异性结合显著高于PBS处理的细胞。随后，携带皮下结直肠癌（MC38）或黑色素瘤（B16F10）衍生肿瘤的小鼠在静脉注射c（RGDyK）-MPIO或c（RADyK。在两种肿瘤模型中，与注射c（RADyK）-MPIO的小鼠相比，注射c（RGDyK。同样，在两种肿瘤模型中，与对照药物相比，c（RGDyK）-MPIO的给药诱导平均肿瘤T（2）*松弛时间的减少更大（黑色素瘤P<0.001；结肠直肠P<0.0001）。相应地，在黑色素瘤（P＜0.05）和结直肠癌（P＜0.0005）肿瘤中，免疫组化评估的c（RGDyK）-MPIO每肿瘤体积的MPIO密度显著高于c（RADyK）-MPIO注射动物。在这两种情况下，c（RGDyK）-MPIO的结合与α（v）β（3）的表达共存。比较RGD靶向和动态对比增强（DCE）MRI对肿瘤灌注的评估，表明其对不同血管特征的敏感性。本研究证明c（RGDyK）-MPIO与表达α（v）β（3）的新血管特异性结合，与NPIO相比，具有显著的可量化对比度和快速清除血液循环中未结合颗粒的能力。将这种分子MRI方法与常规DCE MRI相结合，将实现肿瘤的分子、解剖和灌注成像。

关键词：DCE。；MRI；肿瘤；血管生成；cRGDyK；微粒子。

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数字

图1
图1
（A-E）。体外c（RGDyK）-MPIO的结合实验。c（RGDyK）-与SNAP（A）或PBS（c）孵育后MPIO与HUVEC-c结合。RGD-MPIO与PBS刺激的细胞（B）的结合稀疏，与SNAP刺激的HUVEC-C（D）的非结合MPIO结合显著低于C（RGDyK）-MPIO（白色箭头）。（E） 显示静态条件下c（RGDyK）-MPIO或非结合MPIO与HUVEC-c结合的图表，有或没有阻断肽（n=2，每张盖玻片10个视野，放大40倍，P<0.001）。（F）c（RGDyK）-MPIO剪切应力条件下的粘结试验。图表显示了不同剪切速率下c（RGDyK）-MPIO保留率的比较（n=3每种条件，10个视野，放大400倍）。
图2
图2
（A-D）来自B16F10（黑色素瘤）皮下肿瘤模型的3D梯度回波数据集的选定图像，在4个回波上取平均值。分别在C（RGDyK）-MPIO或C（RADyK）-MIPO注入前（A）和（B）以及注入后（C）和（D）采集的图像。（E-F）图表显示了c（RGDyK）-MPIO（E）和c（RADyK）-MIPO（F）治疗动物的低强度容积配对分析。数据表示为MPIO诱导的肌无力的体积比与。肿瘤总体积。（G-H）c（RGDyK）-MPIO（G）或c（RADyK）-MIPO（H）诱导的低渗性三维重建*P<0.05。
图3
图3
（A-D）来自MC38（结肠直肠）皮下肿瘤模型的3D梯度回波数据集的选定图像，在4个回波上进行平均。分别在C（RGDyK）-MPIO或C（RADyK）-MIPO注入前（A）和（B）以及注入后（C）和（D）采集的图像。（E-F）图表显示了c（RGDyK）-MPIO（E）和c（RADyK）-MIPO（F）治疗动物的低强度容积配对分析。数据表示为MPIO诱导的肌无力的体积比与。肿瘤总体积。（G-H）c（RGDyK）-MPIO（G）或c（RADyK）-MIPO（H）诱导的低渗性三维重建**P＜0.005，***P＜0.0005。
图4
图4
（A） 从MC38（结肠直肠）皮下肿瘤模型的3D梯度回波数据集中选择的切片显示了所有4个回波（每个图像显示的回波时间）在c（RGDyK）-MPIO给药后获得。（B） 显示肿瘤配对分析的图表吨2*B16F10模型中c（RGDyK）-MPIO治疗前后的松弛时间。（C） 显示肿瘤配对分析的图表吨2*在B16F10模型中，预处理和后处理（RADyK）-MPIO之间的松弛时间。（D） 显示肿瘤配对分析的图表吨2*MC-38模型中c（RGDyK）-MPIO治疗前后的松弛时间。（E） 显示肿瘤配对分析的图表吨2*MC-38模型中预处理和后处理（RADyK）-MPIO之间的松弛时间。（F，G）显示减少百分比的图表吨2*B16F10（F）或MC-38（G）模型给予靶向（c（RGDyK）-MPIO）或对照（c（RADyK）-MIPO）造影剂后的松弛时间。数据以条形图中的平均值+S.E.M.表示*P<0.01，**P<0.005，***P<0.0001。
图5
图5
（A-C）B16F10或（E-G）MC-38肿瘤组织α染色的表观荧光显微照片V（V）（绿色），β三（红色），细胞核用DAPI（蓝色）复染。（A，E）显示αV（V）核表达，（B，F）β三用细胞核表达，并且（C，G）合并了3个颜色通道以实现α的视觉共定位V（V）β三表达式（黄色）。（D，H）c（RGDyK）-MPIO清晰可见的等效亮场显微照片（箭头）。（B、C、F、G、）C（RGDyK）-MPIO在此协议下也可能显示为红色（箭头）。（I，J）B16F10（I）和MC38（J）肿瘤的免疫组织化学显微照片，显示血管（CD31）染色为棕色；再次绑定c（RGDyK）-MPIO清晰可见（箭头）。（K，L）每μm MPIO密度的定量2在B16F10（K）和MC38（L）模型中，c（RGDyK）-MPIO和c（RADyK）-MIPO治疗组的肿瘤面积。（M） 显示每个肿瘤总血管面积定量的图表。数据以条形图中的平均值+S.E.M.表示。比例尺=20μm*P<0.05**P<0.005***P<0.0001。
图6
图6
（A-C）显示在每公斤体重4毫克铁的恒定剂量下，注射的微米和纳米颗粒从循环中的生物清除率的图。（A） 图表显示吨22.80μm MPIO给药后不同时间点血液样品的松弛度值。清除半衰期计算为34.91 s（K=0.019 s-1，Y0=92.18秒-1). （B） 散点图显示吨2血液样本中不同浓度2.8μm MPIO的松弛速率。吨2松弛速率随MPIO浓度（R）的增加而线性增加2= 0.9907). （C） 图表显示吨220 nm NPIO给药后不同时间点血液样品的弛豫值。20 nm NPIO的清除半衰期计算为153.70 min（K=0.0045 min-1，Y0=34.69秒-1). 曲线拟合为一个阶段指数衰减，限制在平均原始血样值（基线；虚线）的平台上。
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