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.2015年3月3:5:8717。
doi:10.1038/srep08717。

含蒽环素的化疗导致线粒体呼吸长期受损和骨骼肌活性氧释放增加

Gilles Gousplou先生 1, Celena Scheede-Bergdahl公司 2, 萨利·斯宾迪夫 三, 马杜苏达纳劳·武达 4, 布莱恩·米汉 5, 希瑟·姆林纳斯基 6, 埃洛迪·阿切尔·拉鲁 6, 尼古拉斯·加里奥托 4, 芬尼杰M Purves-Smith 三, 亚娜·科诺霍娃 三, Janusz Rak公司 5, 圣埃芬妮·雪瓦利埃 4, 坦尼娅·泰瓦萨洛 7, 罗素·T·赫普 三, R托马斯·贾戈 8
附属公司

含蒽环素的化疗导致线粒体呼吸长期受损和骨骼肌活性氧释放增加

Gilles Gousplou先生等。 科学代表. .

摘要

儿童急性淋巴母细胞白血病（ALL）的抗癌治疗非常有效，但现在可能导致长期幸存者的肌肉功能受损。然而，尚未对长期存活者的骨骼肌线粒体功能进行全面评估，存在持续化疗导致骨骼肌线粒体功能障碍的可能性很大。用ALL治疗中常用的两种药物（阿霉素和地塞米松）治疗非肿瘤小鼠，间隔3周，最多4个周期，并在第4个周期后3个月实施安乐死。接受治疗的动物生长受损，肌肉质量降低，线粒体呼吸减少，单位耗氧量的活性氧产生增加。线粒体关键膜蛋白和线粒体生物发生标志物的线粒体DNA含量和蛋白质水平没有变化，但Parkin蛋白水平降低。这表明化疗导致骨骼肌线粒体功能障碍的一种新模式，由于获得性线粒体吞噬信号缺陷而持续存在。该结果可以解释观察到的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）成年幸存者的功能损害，也可能与其他接受类似治疗的癌症的长期幸存者有关。

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数字

图1
图1。化疗治疗会导致整个动物和肌肉生长的持续损伤。
（A） 对照组与化疗组动物体重随时间的变化。箭头表示每个化疗周期的时间。（B） 在我们的长期化疗方案结束时拍摄的对照（左）和治疗（右）小鼠的代表性照片。早期（C）和晚期（D）化疗治疗组中对照组和治疗组动物的腓肠肌重量。（E） 在晚期组的对照组（左侧图像）和治疗组（右侧图像）小鼠的腓肠肌连续横截面上进行代表性三重MHC标记（MHCI：蓝色；MHCIIa：红色；MHCIIx：紫色；MHCIIb：绿色）。比例尺：50 微米。（F） 对照组和治疗组小鼠腓肠肌纤维大小的量化。数据表示为平均值±SEM。*P<0.05**P<0.01。
图2
图2。化疗导致骨骼肌线粒体功能普遍慢性损害。
（A，B）在早期（A）组和晚期（B）组的对照组和治疗组小鼠的红腓肠肌区制备的渗透性肌纤维中评估线粒体呼吸。随后添加线粒体底物和抑制剂如下：G+M、ADP、琥珀酸（Succ）、AA和抗坏血酸+TMPD（TMPD）。在早期（C）组和晚期（D）组的对照组和治疗组小鼠中测定（C，D）受体控制比（ACR），这是一个指示线粒体偶联效率的参数。ACRs值是通过用G+M+ADP（ADP，状态3）的呼吸速率除以G+M（状态2）的呼吸率得到的。（E，F）线粒体H2O（运行）2在早期（E）组和晚期（F）组中，评估从对照组和治疗组小鼠的红腓肠肌区域制备的渗透性肌纤维的产量。随后添加线粒体底物和抑制剂如下：G+M，琥珀酸（Succ），0.1 百万ADP，1 mM ADP和AA。（G，H）线粒体自由基泄漏通过除以H来确定2O（运行）2排放率按其相应呼吸速率计算（数据来自面板A和B）。数据以平均值±SEM表示。*P<0.05**P＜0.01。
图3
图3。化疗诱导的骨骼肌慢性固有线粒体功能改变不是由线粒体DNA突变增加或线粒体含量降低介导的。
（A，B）早期（A）组和晚期（B）组中对照组和治疗组小鼠腓肠肌柠檬酸合成酶活性的量化。（C） 量化晚期组中对照组和治疗组小鼠腓肠肌中获得的线粒体DNA拷贝数。（D） 左侧面板：对晚期组中从对照组和治疗组小鼠获得的腓肠肌样品进行代表性免疫印迹，以检测复合物I（CI）、复合物II（CII）、复合物质III（CIII）、复合液IV（CIV）和ATP合成酶（ATPs）。右图：使用相应的胭脂红染色以确保泳道之间的蛋白质负荷相等。E） 定量从后期组的对照组和治疗组小鼠获得的腓肠肌中的复合物I、II、III、IV和ATP含量。（F、G）。量化早期（F）组和晚期（G）组的对照组和治疗组小鼠腓肠肌中PGC-1αmRNA的相对表达。（H） 定量从晚期组的对照和治疗小鼠获得的腓肠肌中PGC-1αmRNA的相对表达。（一） 晚期组中，在对照组（左侧）和治疗组（右侧）小鼠的腓肠肌横截面上进行代表性的顺序复合物IV和复合物II染色。请注意，线粒体DNA突变积累量高的任何纤维都应呈蓝色。注意，在后期组分析的10只处理过的小鼠中，只有一只显示出2条蓝色纤维。（J） 对后期组的对照组和治疗组小鼠的足底标本进行线粒体DNA主弧片段的长程PCR扩增，该片段在病理条件下经常受到线粒体DNA缺失的影响。图表中的数据表示为平均值±SEM。*P<0.05。
图4
图4。线粒体质量控制机制的改变而非细胞氧化损伤的增加与化疗引起的慢性固有线粒体功能障碍有关。
（A） 4-羟基炔醛（HNE）是一种用于评估氧化应激的脂质过氧化标记物，对晚期组的对照（1）和治疗（2）小鼠的腓肠肌样品进行免疫印迹。（B） 相应的Ponceau染色，用于确保通道之间的蛋白质负载相等。（C） 定量从后期组的对照和治疗小鼠获得的腓肠肌样品中的HNE含量。（D） 代表性Parkin、VDAC和β-微管蛋白免疫印迹在晚期组的对照组和治疗组小鼠的腓肠肌样本上进行。（E，F）定量从后期组的对照和治疗小鼠获得的腓肠肌样品中Parkin（E）和VDAC（F）的蛋白质含量，并将其归一化为β-微管蛋白含量。（G） 晚期组中对照组和治疗组小鼠腓肠肌样品中Parkin与VDAC含量的定量。数据以平均值±SEM表示。*P<0.05**P<0.01。
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