Human apolipoprotein E ɛ4 expression impairs cerebral vascularization and blood-brain barrier function in mice

doi:10.1038/jcbfm.2014.172

。2015年1月；35(1):86-94.

doi:10.1038/jcbfm.2014.172。 Epub 2014年10月22日。

人载脂蛋白Eɛ4表达对小鼠脑血管形成和血脑屏障功能的影响

瓦尔·阿拉塔¹, 岳烨¹, 伊莎贝尔·圣穆尔², 米勒内·汪达尔¹, 油炸Calon¹

附属机构

¹1] 加拿大魁北克省魁北克拉瓦尔大学药学系[2]魁北克魁北克CHU研究中心神经科学中心。
²加拿大魁北克省魁北克CHU研究中心神经科学中心。

PMID： 25335802
预防性维修识别码：项目经理4296574
内政部： 10.1038/jcbfm.2014.172

人载脂蛋白Eɛ4表达对小鼠脑血管形成和血脑屏障功能的影响

瓦尔·阿拉塔等。大脑血流代谢杂志。 2015年1月。

。2015年1月；35(1):86-94.

doi:10.1038/jcbfm.2014.172。 Epub 2014年10月22日。

作者

瓦尔·阿拉塔¹, 岳烨¹, 伊莎贝尔·圣穆尔², 米勒内·汪达尔¹, 油炸Calon¹

附属机构

¹1] 加拿大魁北克省魁北克拉瓦尔大学药学系[2]魁北克魁北克CHU研究中心神经科学中心。
²加拿大魁北克省魁北克CHU研究中心神经科学中心。

PMID： 25335802
预防性维修识别码：项目经理4296574
内政部： 10.1038/jcbfm.2014.172

摘要

人载脂蛋白E（APOE）存在于三种亚型ɛ2、\603,1 4中，其中APOE4是阿尔茨海默病（AD）的主要遗传危险因素。由于脑血管缺陷与AD相关，我们测试了APOE基因型是否对人类APOE靶向替代小鼠血脑屏障（BBB）的完整性和功能产生影响。使用定量原位脑灌注技术，我们首先发现，与APOE2和APOE3小鼠相比，APOE4小鼠在4个月和12个月时的[（3）H]-地西泮的脑运输系数（Clup）较低（13.0%和17.0%），反映了脑血管形成的减少。因此，免疫组织荧光实验结果显示，与APOE2和APOE3小鼠相比，12月龄APOE4小鼠的脑血管结构减少（26%和38%），基底膜变薄（30%和35%），表明血管萎缩。此外，与APOE2小鼠相比，APOE4小鼠通过血脑屏障的[（3）H]-d葡萄糖转运减少了29%，其转运蛋白GLUT1在脑毛细血管中的表达没有显著变化。然而，在12个月龄APOE4小鼠的脑毛细血管中发现晚期糖基化终产物受体（RAGE）增加了41.3%。总之，在脑血管界面上观察到APOE基因型之间存在巨大差异，这表明APOE4诱导的BBB异常可能有助于AD的发展。

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数字

图1
大脑运输系数（Clup，μ升/克 s）第页，共页[^三H] -地西泮在*APOE公司*4只小鼠。俱乐部在中确定*APOE公司*2,*APOE公司*3，和*APOE公司*4只老鼠(一个) 2, (B)4，和(C)12个月大时使用*在里面原位*脑灌注技术。数据显示为平均值±标准值平均误差（s.e.m.）。统计分析：单向方差分析（ANOVA），然后进行Dunnett的多重比较测试**P（P）*<0.05 (n个=6至12）。

图2
海马的相对血管密度在*APOE公司*4只小鼠。血管所占面积用免疫组织荧光法测定12个月龄婴儿的抗胶原蛋白IV抗体*APOE公司*2,*APOE公司*3，和*APOE公司*4只小鼠。在的CA2-CA3区域进行图像分析海马脑片位于bregma−1.46和bregma–1.70之间。数据显示为平均值的平均值±标准误差（s.e.m）。统计学分析：单因素方差分析（ANOVA），然后是Dunnett的多重比较试验**P（P）*<0.05;****P（P）*<0.001 (n个=5至6）。

图3
脑毛细血管基底膜的表观厚度(μm）年减少了*APOE公司*4只小鼠，使用12个月龄婴儿抗IV型胶原蛋白抗体的免疫组织荧光*APOE公司*2,*APOE公司*3，和*APOE公司*4只小鼠。数据显示为平均值厚度±平均值的标准误差（标准误差）。统计分析：单因素方差分析（ANOVA）和邓内特乘数对比试验***P（P）*<0.01; ****P（P）*<0.001(n个=5至6）。

图4
计算的血管体积(*V（V）*_血管，μ升/克）各组之间没有差异。*V（V）*_血管在中确定*APOE公司*2,*APOE公司*3，和*APOE公司*4只老鼠(一个)2的情况下，(B)4，和(C)截至12个月就地脑灌注血管标志物[¹⁴C] -蔗糖。生物分布人免疫球蛋白（hIgG）在(D类)血浆和(E类)5个月大的组织匀浆*亚太经合组织2*和*亚太经合组织4*小鼠三次注射30 mg hIgG，96、24和1 小时在杀死之前。Western blot定量(F类)闭塞素和(**G公司**)脑毛细血管组分中的claudin-5在三*APOE公司*12个月龄时的基因型。所有数据代表平均值±平均值的标准误差（s.e.m.）。每组小鼠数量在直方图的条形图中显示。统计分析：单向分析方差分析（ANOVA），然后进行Dunnett的多重比较测试(一个，B，C，F类、和**G公司**)或学生的未婚t吨测试(D类和E类).

图5
大脑运输系数（Clup，μ升/克 s）第页，共页[^三【H】d日-12个月大的婴儿血糖下降*APOE公司*4只小鼠。Clup是在中确定的*APOE公司*2,*APOE公司*3，和*APOE公司*4只老鼠(一个)4和(B)12个月大*在里面原位*脑灌注技术。数据显示为平均值±标准值平均误差（s.e.m.）。统计分析：单向方差分析然后是Dunnett的多重比较测试。****P（P）*<0.001 (n个=4至12）。(C)过量1各组之间的表达无显著差异。GLUT1表达用western-blot对12月龄小鼠进行检测。数据显示为平均值±标准误差(n个=8至9只小鼠）。

图6
晚期糖基化终产物受体的脑毛细血管浓度（RAGE）增加*APOE公司*4只小鼠。(一个)愤怒(B)脂蛋白受体相关蛋白-1（LRP1）(C)ApoE和(D类)采用免疫印迹法检测12月龄小鼠脑毛细血管中LR11的表达。数据显示为平均值±平均值标准误差（s.e.m.）。统计学分析：单因素方差分析，然后进行Dunnett的多重比较测试。**P（P）*<0.05***P（P）*<0.01; (n个=6至9只小鼠）。

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1. Eisenberg DT，Kuzawa CW，Hayes MG。人类载脂蛋白E基因的全球等位基因频率：气候、局部适应和进化史。Am J Phys人类学杂志。2010;143:100–111.-公共医学
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[5] Eisenberg DT，Kuzawa CW，Hayes MG。人类载脂蛋白E基因的全球等位基因频率：气候、局部适应和进化史。Am J Phys人类学杂志。2010;143:100–111.-公共医学

[6] Eisenberg DT，Kuzawa CW，Hayes MG。人类载脂蛋白E基因的全球等位基因频率：气候、局部适应和进化史。Am J Phys人类学杂志。2010;143:100–111.-公共医学

[7] Vandal M、Alata W、Tremblay C、Rioux-Perreault C、Salem N，Jr、Calon F等。与APOE2相比，表达人APOE4的小鼠大脑中DHA转运的减少。神经化学杂志。2014;129:516–526.-公共医学

[8] Vandal M、Alata W、Tremblay C、Rioux-Perreault C、Salem N，Jr、Calon F等。与APOE2相比，表达人APOE4的小鼠大脑中DHA转运的减少。神经化学杂志。2014;129:516–526.-公共医学

[9] Mahley RW、Weisgraber KH、Huang Y.载脂蛋白E：结构决定功能，从动脉粥样硬化到阿尔茨海默病再到艾滋病。《脂质研究杂志》2009；50:S183–S188。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Mahley RW、Weisgraber KH、Huang Y.载脂蛋白E：结构决定功能，从动脉粥样硬化到阿尔茨海默病再到艾滋病。《脂质研究杂志》2009；50:S183–S188。-项目管理咨询公司-公共医学

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