Circulating hematopoietic stem and progenitor cells are myeloid-biased in cancer patients

doi:10.1073/pnas.1320753111

.2014年3月18日；111(11):4221-6.

doi:10.1073/pnas.1320753111。 Epub 2014年3月3日。

癌症患者的循环造血干细胞和祖细胞具有骨髓偏向性

吴文超¹, 孙洪伟, 陈海天, 景亮, 余兴娟, 吴冲（Chong Wu）, 王子莲, 郑利民

附属公司

PMID： 24591638
预防性维修识别码：项目经理3964061
内政部： 10.1073/pnas.1320753111

癌症患者的循环造血干细胞和祖细胞具有骨髓偏向性

吴文超等。美国国家科学院程序. 2014.

.2014年3月18日；111(11):4221-6.

doi:10.1073/pnas.1320753111。 Epub 2014年3月3日。

作者

吴文超¹, 孙洪伟, 陈海天, 景亮, 余兴娟, 吴冲（Chong Wu）, 王子莲, 郑利民

附属

¹中华人民共和国广州510060，中山大学肿瘤中心，华南肿瘤学国家重点实验室，肿瘤医学协同创新中心。

PMID： 24591638
预防性维修识别码：项目经理3964061
内政部： 10.1073/pnas.1320753111

摘要

癌症与骨髓生成的严重扰动有关，导致骨髓源性抑制细胞（MDSC）积聚，从而促进疾病进展。最近对小鼠的研究表明，肿瘤衍生因子可以调节骨髓中造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的分化，进而导致造血失调。然而，HPSC在癌症患者中的性质和作用尚不清楚。在对133名患有7种不同类型肿瘤的未治疗患者的外周血进行的详细研究中，我们发现实体肿瘤患者的循环热休克蛋白细胞的组成发生了显著变化。在所有检查的肿瘤类型中，循环粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）的频率增加了4到7倍，在实体肿瘤患者中，循环造血前体细胞表现出骨髓样偏倚，偏向粒细胞分化。这些髓系前体在肿瘤组织中选择性富集，循环GMP的高水平与疾病进展呈正相关。利用脐血来源的CD34（+）细胞，我们建立了体外短期培养模型，以有效诱导MDSC的快速生成。我们发现，在各种肿瘤产生的因子中，GM-CSF、粒细胞集落刺激因子和IL-6不仅可以促进髓系分化，还可以诱导髓系前体细胞分化为功能性MDSC。这些发现表明，循环热休克蛋白细胞的改变可能是癌症患者骨髓造血失调和MDSC积聚之间的重要联系。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
癌症患者循环热休克蛋白亚群的组成发生改变，并偏向于GMP。(A类)外周血中HSPC亚群的代表性FACS染色Lin^负极CD34型⁺来自健康捐赠者和癌症患者的细胞。肝癌(n个= 26); 还有BC乳腺癌(n个= 9); CxCa，宫颈癌(n个= 19); ESC，食管癌(n个= 4); GC，胃肠道癌(n个= 18); LC，肺癌(n个= 8); NC，年龄匹配的健康捐赠者(n个= 63); OC，卵巢癌(n个= 4). (B类)林氏循环热休克蛋白C亚群综述^负极CD34型⁺人口。各组间的统计差异通过单因素方差分析计算，然后进行事后Bonferroni检验(**P（P）*<0.05和***P（P）*与健康捐赠者相比<0.01）。(C类)饼图总结了健康献血者和患者HSPC亚群的频率。

**图2。**
循环GMP增加预示着癌症患者的生存率较低。根据GMP频率中位数，将28例HCC患者分为两组。与高GMP组（红色）相比，低GMP组的个体（黑色）的存活率显著提高。采用Kaplan–Meier方法估计进展时间，并采用对数秩检验进行比较。林区GMP的频率^负极CD34型⁺肝癌患者的细胞(右上)、宫颈癌（CxCa、，*左下方*)和胃肠道癌（GC，*右下角*)按临床分期显示(**P（P）*<0.05和***P（P）*< 0.01).

**图3。**
结肠肿瘤组织中富含IMC。(A类)CD133的代表性FACS分析⁺CD3（CD3）⁺，CD133⁺CD14号机组⁺和CD133⁺CD15型⁺组织中的细胞CD45⁺从8对结肠癌、癌周和相对正常粘膜组织中分离的细胞。(B类)来自的结果摘要A类. (C类)用共聚焦显微镜分析冰冻切片中CD133（红色）、CD15（绿色）和DAPI（蓝色）的多重染色。CD133和CD15的共存证实了CD133的比例⁺CD15型⁺结肠肿瘤组织中的细胞。显示了10张具有代表性的显微照片中的一张。(D类)石蜡包埋切片中CXCR4（红色）、CD34（绿色）和DAPI（蓝色）的多重染色显示肿瘤组织中CXCR4-和CD34阳性细胞共存。显示了10张代表性显微照片中的一张。（比例尺，20μm）

**图4。**
GM-CSF、G-CSF和IL-6促进GMP和Lin的分化⁺CD34型⁺细胞。(A类)新分离的CD34⁺将CB单核细胞的细胞在HSC扩增培养基中培养8–10天。然后用细胞因子刺激扩增细胞3天，然后与异基因T细胞共培养。(B类)林的代表性流式细胞术数据^负极CD34型⁺细胞，Lin⁺CD34型⁺细胞和刺激后的GMP。(C类)林的频率摘要^负极CD34型⁺和林⁺CD34型⁺总有核细胞中的细胞和林中GMP的细胞^负极CD34型⁺刺激后的细胞。给出的值代表四个单独实验的平均值（±SE）**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01，以及****P（P）*<0.001与未经处理的膨胀细胞（Med）相比。

**图5。**
CB-MDSC对T细胞表现出强烈的抑制活性，下调CD3ε表达，并诱导Foxp3⁺调节性T细胞。(A类)以1:1的比例将羧荧光素二醋酸酯琥珀酰酯类标记的pan-T细胞与CB-MDSC或不与CB-MDS共培养6d，然后进行FACS分析。显示了未分割单元格的百分比。(B类)T细胞增殖概述。(C类)T细胞PD-1、CD3ε和Foxp3表达的代表性染色。(D类)PD-1频率总结⁺和CD25⁺Foxp3系列⁺以及CD3ε在T细胞上表达的平均荧光强度。从培养上清液中测定IFN-γ浓度。所示数据代表四个单独实验的平均值（±SE）**P（P）*<0.05和***P（P）*与未经处理的扩张细胞（Med）共培养的pan-T细胞相比，<0.01。

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