Resveratrol improves motoneuron function and extends survival in SOD1(G93A) ALS mice

doi:10.1007/s13311-013-0253-y

.2014年4月；11(2):419-32.

doi:10.1007/s13311-013-0253-y。

白藜芦醇改善SOD1（G93A）ALS小鼠的运动神经元功能并延长生存期

伦佐·曼库索¹, Jaume del Valle山谷, 劳拉·莫多尔, 安娜·马丁内斯, 安娜·B·格拉纳多·西洛, 奥马尔·拉米雷斯-努涅斯, 梅塞·帕拉斯, Manel Portero-Otin公司, 罗萨里奥·奥斯塔, 泽维尔·纳瓦罗

附属公司

PMID： 24414863
预防性维修识别码：项目经理3996124
内政部： 10.1007/s13311-013-0253-y

白藜芦醇改善SOD1（G93A）ALS小鼠的运动神经元功能并延长生存期

伦佐·曼库索等。神经治疗学. 2014年4月.

.2014年4月；11(2):419-32.

doi:10.1007/s13311-013-0253-y。

作者

伦佐·曼库索¹, Jaume del Valle村, 劳拉·莫多尔, 安娜·马丁内斯, 安娜·格拉纳多·塞拉诺, 奥马尔·拉米雷斯-努涅斯, 梅塞·帕拉斯, Manel Portero-Otin公司, 罗萨里奥·奥斯塔, 泽维尔·纳瓦罗

附属

¹巴塞罗那大学神经科学研究所和细胞生物学、生理学和免疫学系，以及西班牙贝拉特拉生物研究中心（CIBERNED）。

PMID： 24414863
预防性维修识别码：项目经理3996124
内政部： 10.1007/s13311-013-0253-y

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种成人发病的神经退行性疾病，由于脊髓、脑干和运动皮层中运动神经元的退化而导致进行性瘫痪和死亡。如今，没有有效的治疗方法，患者在确诊2-5年后死亡。白藜芦醇（反式-3,4'，5-三羟基二苯乙烯）是一种存在于葡萄中的天然多酚，具有良好的神经保护作用，因为它可以诱导涉及Sirtuin1和AMPK的多种神经保护途径的表达和激活。本研究的目的是评估白藜芦醇给药对SOD1（G93A）ALS小鼠的影响。我们通过旋转试验确定症状的出现，并通过电生理试验评估上下运动神经元功能。我们评估了动物的存活率，并确定了脊髓运动神经元的数量。最后，我们通过western blot和免疫组化分析进一步研究了白藜芦醇的作用机制。从8周龄开始的白藜芦醇治疗显著延缓了雌性和雄性动物的疾病发作，并保持了上下运动神经元的功能。此外，白藜芦醇显著延长了SOD1（G93A）小鼠的寿命，并促进了脊髓运动神经元的存活。从12周龄开始延迟服用白藜芦醇也能改善脊髓运动神经元功能的保存和存活。进一步的实验表明，白藜芦醇的保护作用与脊髓腹侧Sirtuin 1和AMPK的表达和激活增加有关。这两种介质都促进了自噬流量的正常化，更重要的是，增加了SOD1（G93A）脊髓的线粒体生物发生。综上所述，我们的研究结果表明，白藜芦醇可能是一种有前途的ALS治疗方法。

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数字

图1
服用白藜芦醇可延缓疾病发作并改善SOD1患者的运动能力^G93A公司老鼠。连续线表示白藜芦醇SOD1^G93A公司经过治疗的动物(n个 = 23名女性；22只雄性），虚线代表SOD1^G93A公司未经治疗的小鼠(n个 = 20只雌性；16只雄性）。一通过旋转试验评估的疾病发病率表明，男性和女性SOD1的症状出现明显延迟1周和2周^G93A公司小鼠。b条通过旋转试验评估的运动性能显示，服用白藜芦醇后显著改善。数值表示为平均值±SEM*第页 < 0.05, **第页 < 0.01, ***第页 < 0.001与SOD1^G93A公司未经治疗的小鼠。**c（c）**通过Digigait测试评估运动性能，并表示为16周龄SOD1的比例^G93A公司能够增加跑步机速度的老鼠。结果表明，用白藜芦醇治疗的动物的运动能力显著增加(第页 < 0.05，Mantel-Cox试验）

图2
白藜芦醇治疗保留上下运动神经元功能。一雌性小鼠的电生理测试(n个 = 20个未治疗组与23个白藜芦醇治疗组SOD1^G93A公司老鼠）。b条对雄性小鼠进行的电生理测试(n个 = 16个未经治疗的与22个白藜芦醇治疗的SOD1^G93A公司老鼠）。结果显示，无论男女，复合肌肉动作电位（CMAP）和运动诱发电位（MEP）振幅都得到了显著保存，16周龄时保持MEP的动物比例也有所增加。数值为平均值±SEM*第页 < 0.05, **第页 < 0.01***第页 < 0.001与SOD1^G93A公司未经治疗的小鼠

图3
白藜芦醇能显著保护脊髓运动神经元免受变性。L4脊髓x200的代表性图像(一)野生型(b条)SOD1标准^G93A公司未经处理和(**c（c）**)白藜芦醇SOD1^G93A公司治疗小鼠(n个 = 每种性别和治疗5只动物）。比例尺，500μm。*插入框*显示单个运动神经元在×1000处的细节。比例尺，20μm(d日)L4–L5脊髓运动神经元定量显示白藜芦醇给药具有显著的神经保护作用(n个 = 每组5人）。数值为平均值±SEM*第页 < 0.05与野生型#第页 < 0.05与未经处理的SOD1^G93A公司老鼠

图4
白藜芦醇治疗可降低小胶质细胞的反应性。小胶质细胞（Iba-1，绿色)和运动神经元（荧光染色，蓝色)英寸(一)未经处理的SOD1^G93A公司和(b条)白藜芦醇处理的SOD1^G93A公司老鼠(n个 = 每种性别和治疗5只动物）。(**c（c）**)白藜芦醇给药后，Iba-1免疫反应性的定量显示显著降低。星形胶质细胞（GFAP，绿色)和运动神经元（荧光染色，蓝色)英寸(一)未经处理的SOD1^G93A公司和(b条)白藜芦醇处理的SOD1^G93A公司老鼠。(**c（c）**)GFAP免疫反应的定量在各组之间没有差异。比例尺，20μm*第页 < 0.05与野生型#第页 < 0.05与未经处理的SOD1^G93A公司老鼠。红外免疫反应性

图5
白藜芦醇显著延长SOD1^G93A公司小鼠存活。白藜芦醇治疗延长SOD1^G93A公司动物中位寿命和最大寿命(一)女性(n个 = 13次治疗，10次未治疗）和(b条)男性(n个 = 11个处理，10个未处理）SOD1^G93A公司老鼠

图6
(一–b条)从12周龄开始延迟服用白藜芦醇可显著维持较低的运动神经元功能。男女SOD1足底和胫骨前肌复合肌肉动作电位（CMAP）振幅^G93A公司老鼠(n个 = 8例经治疗，8例未经治疗）。12周龄开始服用白藜芦醇(**c（c）**)显著保护L4–L5脊髓节段和(d日)轻微降低小胶质细胞反应性(第页 = 0.15). 数值为平均值 ± 扫描电镜*第页 < 0.05与野生型#第页 < 0.05与相应的未处理SOD1^G93A公司老鼠

图7
SOD1中sirtuin 1（Sirt1）表达和激活增加^G93A公司白藜芦醇治疗后的脊髓运动神经元。一白藜芦醇处理的动物的腰脊髓腹侧部分的Sirt1表达显著增加。b条L4脊髓的共焦显微照片证实，这种表达定位于脊髓运动神经元内。比例尺，20μm。重量野生型，*SOD1c公司*未经处理的SOD1^G93A公司老鼠，*Resv公司*白藜芦醇治疗小鼠，数控阴性对照，无Sirtuin 1一级抗体或荧光染色。**c（c）**通过测量p53的乙酰化水平来评估Sirt1活性，结果显示显著的去乙酰化，因此，SOD1中Sirt1的活性增加^G93A公司用白藜芦醇治疗的小鼠*第页 < 0.05与野生型#第页 < 0.05与未经处理的SOD1^G93A公司老鼠

图8
白藜芦醇治疗后恢复正常自噬流量。一LC3b2/LC3b1比率。b条白藜芦醇对SOD1的作用使Beclin 1的表达正常化^G93A公司老鼠*第页 < 0.05与野生型#第页 < 0.05与未经处理的SOD1^G93A公司老鼠

图9
白藜芦醇使线粒体功能正常化，并增加线粒体生物生成。一五种不同线粒体呼吸链复合物的代表性western blot。b条定量显示对照SOD1中所有复合物的表达显著增加^G93A公司小鼠，而白藜芦醇给药的SOD1^G93A公司小鼠的水平接近正常。**c（c）**白藜芦醇治疗后AMPK活化增强，pAMPK/AMPK比值增加证明。d日服用SOD1白藜芦醇后线粒体生物生成增加^G93A公司动物。**e（电子）**治疗并未改变线粒体融合。数值为平均值±SEM*第页 < 0.05, ***第页 < 0.001 vs.野生型#第页 < 0.05, ##第页 < 0.01, ###第页 < 0.001相对于未经处理的SOD1^G93A公司老鼠

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