Mitochondrial impairment in the five-sixth nephrectomy model of chronic renal failure: proteomic approach

doi:10.1186/1471-2369-14-209

。2013年10月4日14:209。

doi:10.1186/1471-2369-14-2009。

慢性肾功能衰竭5-6肾切除模型的线粒体损伤：蛋白质组学方法

拉里萨·费多罗娃¹, 安妮塔·塔米里萨, 大卫·J·肯尼迪, 史蒂芬·T·哈勒, 乔治·布德尼, 约瑟夫·夏皮罗, 迪帕克·马哈拉

附属公司

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慢性肾功能衰竭5/6肾切除术模型中的线粒体损伤：蛋白质组学方法

拉里萨·费多罗娃等。 BMC肾病。 2013。

。2013年10月4日14:209。

doi:10.1186/1471-2369-14-2009。

作者

拉里萨·费多罗娃¹, 安妮塔·塔米里萨, 大卫·J·肯尼迪, 史蒂芬·T·哈勒, 乔治·布德尼, 约瑟夫·夏皮罗, 迪帕克·马哈拉

附属

¹美国俄亥俄州托莱多市托莱多大学医学院医学系，邮编：43614。lvfedorova3@gmail.com。

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摘要

背景：肾脏损伤会引起肾脏生理、新陈代谢和结构对肾单位丢失的重大调整。尽管肾组织具有显著的再生能力，但这些适应常常导致肾小管萎缩、间质和肾小球瘢痕形成，并发展为慢性肾脏疾病。预防从急性肾损伤过渡到慢性疾病的治疗策略有限。本研究旨在阐明慢性肾脏病早期部分肾切除大鼠肾皮质蛋白质组的大规模变化。

方法：手术后第28天处死Sprague-Dawley 5/6肾切除大鼠和假手术对照组。为了鉴定表达有显著变化的蛋白质，我们采用了2D蛋白质组学方法，然后采用质谱法。通过Western blotting和免疫组织化学证实了已鉴定和相关蛋白的表达改变。

结果：肾部分切除术后表达水平增加的蛋白质为白蛋白和波形蛋白。表达减少的蛋白质为代谢或线粒体。Western blotting分析表明，肾切除大鼠肾皮质表达的线粒体内隔间蛋白质量减少（约50%），即β-氧化酶MCAD、结构蛋白GRP-75和氧化磷酸化蛋白COXIV。PNx大鼠皮层线粒体DNA拷贝数减少30%。相反，残留肾脏中线粒体外膜蛋白VDAC1的水平保持不变。PPARγ和PGC1α蛋白水平不变表明肾块消融后线粒体生物发生没有改变。自噬相关蛋白Beclin 1在残肾中上调，但LC3-II蛋白水平不变。BNIP3蛋白能够启动线粒体自噬和细胞死亡，在肾切除大鼠肾脏中显著上调。

结论：研究结果表明，5/6肾切除大鼠肾皮质的显著变化与线粒体损伤有关，但线粒体的生物生成和自噬并没有刺激线粒体替换受损线粒体。5/6肾切除术后功能失调线粒体的积累可能导致生物合成途径、能量生成、ROS信号和细胞前死亡调节途径的激活发生多重调整，从而导致慢性肾脏疾病的发生。

PubMed免责声明

数字

图1
**来自假手术大鼠和PNx大鼠肾皮质的差异表达蛋白质。**对于来自对照组和PNx组的每种蛋白质提取物，运行10个二维凝胶中的1个的代表性图像。2-D凝胶用银染色。A类–在细胞溶解部分**（摘录1）**PNx大鼠皮层中水平下降的最显著点在点1为MMSDH，在点2为PGK1、MCAD和精氨酸合成酶1。斑点3中的蛋白被鉴定为40 kD的纤维化标记蛋白波形蛋白片段。B类–疏水部分**（摘录2）**PNx和假手术大鼠的蛋白质之间最显著的差异出现在第4点和第5点。这些蛋白分别被鉴定为白蛋白（小管间质损伤的标志物）和GRP-75（线粒体伴侣分子）。C类–在膜结合蛋白中**（摘录3）**在肾皮质中，斑点6的蛋白被鉴定为ATP-1合成酶的γ亚单位。

图2
**PNx手术后大鼠肾脏线粒体蛋白质和DNA的减少。**典型的Western印迹**（A）**和密度分析**（B）**显示MCAD的下调（n = 6），COXIV（n = 6）和GRP-75（n = 11）与假手术对照组相比，PNx大鼠*.*p（磅） < 0.05，**p < 0.01*。C类-假手术控制皮层中每个核肌动蛋白基因包含约450个线粒体基因COX II和细胞色素B拷贝。肾块消融PNx导致线粒体DNA减少到每肌动蛋白300拷贝以下。*n个 ≥ 15，*p < 0.05，**p < 0.01*。

图3
**假手术大鼠和PNx大鼠肾皮质切片免疫组织化学检查的代表性显微照片。**在非手术对照肾脏中，线粒体蛋白MCAD和GRP-75的特异染色均匀分布在皮质组织中。PNx后，许多小管（尤其是在纤维化和炎症病变中）线粒体MCAD和GRP-75蛋白的表达显著下降。酒吧 = 100微米。这些图像是在尼康Eclipse 80i显微镜上拍摄的，该显微镜配备了尼康相机HeadDS-Fi1（日本东京尼康）。

图4
**PNx大鼠皮层组织中的线粒体生物发生和自噬。**代表性免疫印迹**（A）**和密度计分析**（B）**控制线粒体生物发生的蛋白质的表达–PGC1α和PPARγ**（A、B）**。未发现重大变化。*n个 = 10*.具有代表性的western blots（C）和密度分析**（D）**与非手术对照组相比，Beclin 1和BNIP3的表达表明PNx肾脏中这些蛋白显著上调。注意LC3的两种形式：缓慢移动的细胞质LC3-I和更具流动性的脂质LC3-II（A）。*n个 = 8*,*第页 < 0.05。

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