Landscape of the mitochondrial Hsp90 metabolome in tumours

doi:10.1038/ncomms3139

。2013:4:2139.

doi:10.1038/ncomms3139。

线粒体Hsp90代谢组在肿瘤中的分布

年轻的Chan Chae¹, 阿莱西娅·安杰林, 索菲亚·利桑蒂, 安德鲁·科斯森科夫（Andrew V Kossenkov）, 凯伊·D·斯派克, Huan Wang（王欢）, 詹姆斯·F·鲍尔斯, 亚瑟·S·蒂施勒, 卡雷尔·帕克, 斯蒂芬妮·弗利德纳, 瑞安·D·米查莱克, 爱德华·D·卡罗利, 道格拉斯·华莱士, 露西娅·兰吉诺, 大卫·W·斯佩彻, 达里奥·阿尔蒂埃里

附属机构

PMID： 23842546
预防性维修识别码：项目经理3732457
内政部： 10.1038/ncomms3139

线粒体Hsp90代谢组在肿瘤中的分布

杨赞泽等。国家公社。 2013。

。2013:4:2139.

doi:10.1038/ncomms3139。

作者

隶属关系

¹前列腺癌发现和发展项目，威斯塔研究所，费城，宾夕法尼亚州，19104，美国。

PMID： 23842546
预防性维修识别码：项目经理3732457
内政部： 10.1038/ncomms3139

勘误表in

勘误表：肿瘤中线粒体Hsp90代谢组的景观。
Chae YC、Angelin A、Lisanti S、Kossenkov AV、Speicher KD、Wang H、Powers JF、Tischler AS、Pacak K、Fliedner S、Michalek RD、Karoly ED、Wallace DC、Languino LR、Spiecher DW、Altieri DC。 Chae YC等人。国家公社。2015年6月18日；6:7605. doi:10.1038/ncomms8605。国家公社。2015 PMID：26085380 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

肿瘤细胞代谢的重新编程有助于疾病的进展和对治疗的抵抗，但这一过程是如何在分子水平上调控的尚不清楚。在这里，我们报道了线粒体中热休克蛋白90引导的蛋白质折叠控制肿瘤细胞的中央代谢网络，包括电子传输链、柠檬酸循环、脂肪酸氧化、氨基酸合成和细胞氧化还原状态。具体而言，线粒体热休克蛋白90（而非细胞溶质热休克蛋白）结合并稳定电子传递链复合物II亚基琥珀酸脱氢酶B，在低营养条件下维持细胞呼吸，以及促进琥珀酸脱氢酶-B突变患者的低氧诱导因子-1α介导的肿瘤发生。因此，线粒体中的热休克蛋白90定向蛋白沉积调节肿瘤细胞的代谢，并可能为癌症治疗提供一个易处理的靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者贡献

Y.C.C.、A.A.、A.S.T.、R.D.M.、D.C.W.、L.R.L.、D.W.S.和D.C.A.设计的研究；Y.C.C.、A.A.、K.D.S.、H.W.、J.F.P.和E.D.K.进行了研究；S.L.、K.P.、S.F.和R.D.M.提供了新的试剂/分析工具；Y.C.C.、A.A.、A.S.T.、R.D.M.、D.C.W.、L.R.L.、D.W.S.和D.C.A.分析了数据，Y.C.C.、A.A.、A.S.T.、D.C.W.、D.W.S.和D.C.A.撰写了论文。

竞争性金融利益

作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

**图1。线粒体Hsp90蛋白质组**
(一)用溶媒（对照）或非细胞毒性浓度的线粒体靶向Hsp90抑制剂伽米替尼处理LN229细胞，并通过1-D质谱（光谱计数）或SILAC技术鉴定不溶于洗涤剂的线粒体蛋白。热图量化了使用两种独立蛋白质组学方法评估的治疗之间蛋白质溶解度的变化（>3倍截止值）。(b)线粒体Hsp90蛋白质组的示意图。基于文献检索和Ingenuity软件的信息，对蛋白质进行功能注释，该软件也用于确定已知的直接蛋白质相互作用。所有蛋白质都进行了颜色编码，以反映处理和未处理（unter）样品之间检测差异的大小。与对照组相比，标记为“红色”的蛋白质在伽米替林处理后表现出大于3倍的变化差异，并通过1-D质谱和SILAC技术进行了独立确认。

**图2。线粒体Hsp90对肿瘤细胞代谢的调控**
用对照非靶向siRNA或TRAP-1导向的siRNA转染PC3细胞，或者用非细胞毒性浓度的17-AAG（5μM）或甘美替尼（2.5–5μM）处理，并通过质谱分析301种个体代谢物的表达变化。补充数据2中给出了靶向线粒体Hsp90引起的代谢变化的完整总结。实验进行一次，每个测试条件有5个独立的重复。在这些条件下受影响的代谢途径描述如下：(一)柠檬酸循环；(b)脂肪酸氧化；(**c（c）**)支链氨基酸分解代谢；(d日)氧化还原状态；(**e（电子）**)胆固醇代谢；(**（f）**)嘌呤核苷酸代谢；和(克)精氨酸代谢。各组内代谢物水平的显著变化（p<0.05）（Ctrl vs.TRAP-1 siRNA或载体vs.Gamitrinib）用红色表示(增加)或绿色(减少)使用韦尔奇的两个样本t吨-测试（n=5）。

**图3。线粒体Hsp90对细胞呼吸的调节**
(一)PC3细胞用载体或伽米替林（Gam）处理，溶解在指示浓度增加的洗涤剂（NP-40）中，不溶性蛋白质通过OXPHOS复合物抗体混合物的Western blotting分析。(**b、 c（c）**)用伽米曲尼治疗PC3细胞(b)或用对照非靶向siRNA（Ctrl）或TRAP-1导向的siRNA转染(**c（c）**)，并通过Western blotting进行分析。无，未经治疗。(d日)PC3细胞被转染为(**c（c）**)，用指示的增加浓度的H处理₂O（运行）₂（μM），并通过Western blotting进行分析。(**e（电子）**)用指定浓度的伽米特里尼（Gam，μM）或17-AAG（10μM）处理PC3细胞，并在指定的时间间隔内分析SDHB活性。NT，未处理。(**（f）**)从PC3细胞中免疫沉淀内源性复合物II（SDH），并在重组TRAP-1（μM）浓度增加的情况下分析SDHB活性。面板数据(**e、（f）**)来自至少两个独立测定的代表性实验。(克)用17-AAG（5μM）或指示增加的伽米替林浓度（Gam，μM）处理PC3细胞，并在基础条件下实时测量耗氧率（OCR），以响应指示的抑制剂。箭头表示药物添加时间：D、伽米替尼（Gam）或17-AAG；O、寡聚菌素（1.25μM）；F、催化裂化装置（0.4μM）；A、抗霉素（1.8μM）。(小时)OCR通过细胞数量进行标准化，并减去添加抗霉素后的胞外呼吸作为背景。*p<0.05；**p<0.01与每个状态下的对照样品（双面未配对t吨测试）。(我)用对照（Ctrl）siRNA或TRAP-1定向siRNA转染PC3细胞，用Gamitrinib（Gam，μM）或17-AAG处理，并分析OCR，如(克). (j个). 定量分析：b/o、基础条件（添加前）和添加寡霉素后的OCR比率；f/o，添加FCCP和寡霉素后；f/b，添加FCCP后，转染对照siRNA（Ctrl）或TRAP-1定向siRNA的PC3细胞的基础状态。*p<0.05；**p<0.01（双面未配对t吨测试）。对于所有OCR实验，数据代表了以一式三份的形式进行的两个独立实验，平均值±sd

**图4。线粒体Hsp90对应激生物能量学的调节**
(一)用对照、非靶向siRNA（Ctrl）或TRAP-1导向的siRNA转染PC3细胞，并在OCR分析之前在1或10mM葡萄糖（Glc）中维持3小时。箭头表示加药时间：O，寡聚菌素（1.25μM）；F、催化裂化装置（0.4μM）；A、抗霉素（1.8μM）。(b)OCR输入一在不同葡萄糖（Glc）浓度的siRNA-转染细胞中定量。面板数据(一，b)数据代表两个独立实验，一式三份，平均值±标准差。*p<0.05；**p<0.01与每个状态下的对照样品（双面未配对t吨测试）。(**c（c）**)用对照载体或TRAP-1 cDNA转染正常NIH3T3成纤维细胞并进行Western blotting分析(左边)或葡萄糖（Glc，25 mM）存在（+）或不存在（−）时ATP生成(*正确的*). *, p=0.03（双面未配对t吨测试）。(d日)NIH3T3成纤维细胞被转染为(**c（c）**)与指示浓度的葡萄糖（Glc，mM）孵育，并通过Western blotting进行分析。p、磷酸化。

**图5。TRAP-1-SDHB复合物调节HIF-1α定向肿瘤发生**
(一)用不同浓度（mM）的SDHB抑制剂、TTFA或3-NPA处理指定的肿瘤细胞类型（LN229或PC3细胞），并通过Western blotting进行分析。(b)在不存在（−）或存在（+）TTFA（0.3mM）的情况下，用增加浓度的甘美替尼（Gam，0，2.5，5μM）处理PC3细胞，并通过蛋白质印迹进行分析。(**c（c）**)用对照siRNA（Ctrl）或TRAP-1定向siRNA转染LN229细胞，并在显示的TTFA浓度增加的情况下通过Western blotting进行分析。(**d、 e（电子）**)PC3细胞在缺氧条件下（H，0.5%O₂，5%一氧化碳₂，94%牛顿₂24小时）或常氧（N），并通过全细胞提取物（TCE）中的Western blotting进行分析(d日)或分馏细胞溶质（细胞）或线粒体（线粒体）提取物(**e（电子）**). VDAC或β-微管蛋白分别用作线粒体或细胞溶质标志物。(**（f）**)用对照siRNA（Ctrl）或HIF-1α定向siRNA转染PC3细胞，维持在常氧（N）或缺氧（H）条件下，并通过Western blotting进行分析。(克)PC3细胞被转染并按(**（f）**)通过Western blotting分析分离的细胞溶质（Cyto）或线粒体（Mito）组分。COX-IV被用作线粒体标记物。(小时)通过Western blotting分析PCC/PGL患者衍生组织样本。指出了每个肿瘤的突变状态。前医生，肾上腺外定位。(我)肾上腺外PGL的组织样本*SDHD公司*苏木精/伊红（H&E，顶部)或TRAP-1(底部)免疫组化染色。比例尺，50μm。(j个)显示突变状态的PCC/PGL患者TRAP-1免疫组化表达的定量(顶部). 将来自不同肿瘤样本的细胞保存在培养基中，并用伽米替林（10μM，持续两周）进行杀伤分析(底部)通过在由随机放置在35mm圆形培养皿中的22×22mm正方形盖玻片限定的区域中计数的酪氨酸羟化酶阳性细胞的计数来测量。每个点代表一个肿瘤。同一肿瘤的配对样本共有12例，并用匹配数字表示。数据来自一个有代表性的实验。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

开发线粒体未折叠蛋白反应用于小鼠和人类细胞的癌症治疗。
Siegelin MD、Dohi T、Raskett CM、Orlowski GM、Powers CM、Gilbert CA、Ross AH、Plescia J、Altieri DC。 Siegelin MD等人。临床投资杂志。2011年4月；121(4):1349-60. doi:10.1172/JCI44855。临床投资杂志。2011 PMID：21364280 免费PMC文章。
线粒体伴侣TRAP1通过抑制琥珀酸脱氢酶促进肿瘤生长。
Sciacovelli M、Guzzo G、Morello V、Frezza C、Zheng L、Nannini N、Calabrese F、Laudiero G、Esposito F、Landriscina M、Defilippi P、Bernardi P、Rasola A。 Sciacovelli M等人。单元格元数据。2013年6月4日；17(6):988-999. doi:10.1016/j.cmet.2013.04.019。单元格元数据。2013 PMID：23747254 免费PMC文章。
减少VDAC1表达可诱导促凋亡蛋白在癌细胞分化中发挥非凋亡作用。
Arif T、Krelin Y、Shoshan-Barmatz V。 Arif T等人。 Biochim生物物理学报。2016年8月；1857(8):1228-1242. doi:10.1016/j.bbabio.2016.04.005。Epub 2016年4月12日。 Biochim生物物理学报。2016 PMID：27080741
琥珀酸，代谢、信号转导、活性氧、缺氧和肿瘤发生的中间产物。
Tretter L、Patocs A、Chinopoulos C。 Tretter L等人。 Biochim生物物理学报。2016年8月；1857年（8）：1086-1101年。doi:10.1016/j.bbabio.2016.03.012。Epub 2016年3月10日。 Biochim生物物理学报。2016 PMID：26971832 审查。
抑制线粒体Hsp90伴侣网络：一种新型有效的癌症治疗策略？
Siegelin医学博士。 Siegelin医学博士。癌症快报。2013年6月10日；333(2):133-46. doi:10.1016/j.canlet.2013.01.045。Epub 2013年1月31日。癌症快报。2013 PMID：23376257 审查。

查看所有类似文章

引用人

基于线粒体热休克蛋白90的癌症研究进展。
向Y、刘X、孙Q、廖K、刘X，赵Z、冯L、刘Y、王B。向毅等。前Oncol。2023年11月30日；13:1296456. doi:10.3389/fonc.2023.1296456。eCollection 2023年。前Oncol。2023 PMID：38098505 免费PMC文章。审查。
IFI27结合琥珀酸和脂肪酸氧化促进脂肪细胞的生热适应。
崔X、刘浩、石T、赵Q、李凤、吕W、俞C、黄H、汤QQ、潘D。崔X等。高级科学（Weinh）。2023年10月；10（28）：e2301855。doi:10.1002/advs.202301855。Epub 2023年8月6日。高级科学（Weinh）。2023 PMID：37544897 免费PMC文章。
线粒体伴侣的基因表达和药物敏感性分析表明，HSPD1和TRAP1的表达与对DNA复制和有丝分裂抑制剂的敏感性相关。
Badarni M、Gabbay S、Elkabets M、Rotblat B。 Badarni M等人。生物学（巴塞尔）。2023年7月11日；12(7):988. doi:10.3390/biology12070988。生物学（巴塞尔）。2023 PMID：37508418 免费PMC文章。
细胞溶胶和线粒体翻译延伸通过分子伴侣TRAP1进行协调，以合成和导入线粒体蛋白质。
Avolio R、Agliarulo I、Criscuolo D、Sarnataro D、Auriemma M、De Lella S、Pennacchio S、Calice G、Ng MY、Giorgi C、Pinton P、Cooperman BS、Landriscina M、Esposito F、Matassa DS。 Avolio R等人。基因组研究，2023年8月；33(8):1242-1257. doi:10.1101/gr.277755.123。Epub 2023年7月24日。基因组研究2023。 PMID：37487647 免费PMC文章。
以琥珀酸盐为导向的Warburg效应靶向癌症管理方法，是目前治疗的替代方法？
卡萨斯·贝尼托A、马丁内斯·埃雷罗S、马丁尼兹A。 Casas-Benito A等人。癌症（巴塞尔）。2023年5月22日；15(10):2862. doi:10.3390/cancers1512862。癌症（巴塞尔）。2023 PMID：37345199 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Kroemer G，Pouyssegur J.肿瘤细胞代谢：癌症的致命弱点。癌细胞。2008年；13:472–482。-公共医学
1. Vander Heiden MG、Cantley LC、Thompson CB。了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求。科学。2009;324:1029–1033.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Koppenol WH，Bounds PL，Dang CV.Otto Warburg对当前癌症代谢概念的贡献。Nat Rev癌症。2011;11:325–337.-公共医学
1. Gao P等。c-Myc抑制miR-23a/b可增强线粒体谷氨酰胺酶的表达和谷氨酰胺代谢。自然。2009;458:762–765.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Matoba S等，p53调节线粒体呼吸。科学。2006;312:1650–1653.-公共医学

出版物类型

行动
行动
行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

赠款和资金

LinkOut-更多资源

[1] Kroemer G，Pouyssegur J.肿瘤细胞代谢：癌症的致命弱点。癌细胞。2008年；13:472–482。-公共医学

[2] Kroemer G，Pouyssegur J.肿瘤细胞代谢：癌症的致命弱点。癌细胞。2008年；13:472–482。-公共医学

[3] Vander Heiden MG、Cantley LC、Thompson CB。了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求。科学。2009;324:1029–1033.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Vander Heiden MG、Cantley LC、Thompson CB。了解Warburg效应：细胞增殖的代谢需求。科学。2009;324:1029–1033.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Koppenol WH，Bounds PL，Dang CV.Otto Warburg对当前癌症代谢概念的贡献。Nat Rev癌症。2011;11:325–337.-公共医学

[6] Koppenol WH，Bounds PL，Dang CV.Otto Warburg对当前癌症代谢概念的贡献。Nat Rev癌症。2011;11:325–337.-公共医学

[7] Gao P等。c-Myc抑制miR-23a/b可增强线粒体谷氨酰胺酶的表达和谷氨酰胺代谢。自然。2009;458:762–765.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Gao P等。c-Myc抑制miR-23a/b可增强线粒体谷氨酰胺酶的表达和谷氨酰胺代谢。自然。2009;458:762–765.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Matoba S等，p53调节线粒体呼吸。科学。2006;312:1650–1653.-公共医学

[10] Matoba S等，p53调节线粒体呼吸。科学。2006;312:1650–1653.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

线粒体Hsp90代谢组在肿瘤中的分布

隶属关系

线粒体Hsp90代谢组在肿瘤中的分布

作者

隶属关系

勘误表in

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

其他

勘误表in

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

赠款和资金

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

其他