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。2013年6月；3(6):648-57.
doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0092。 Epub 2013年4月2日。

琥珀酸脱氢酶突变是胃肠道间质瘤全球表观遗传学差异的基础

基思·基利安 1, 金秀英, 马克库·米提宁, 卡莉·史密斯, 玛丽亚·梅里诺, 玛丽亚·佐科斯, 玛莎·奎扎多, 威廉·史密斯, 莫纳·S·贾罗米, Paraskevi Xekouki公司, 伊娃·萨雷克, 罗伯特·L·沃克, 杰西·拉索塔, 马克·拉斐德, 白兰地Klotzle, 王增丰, 劳拉·琼斯, 朱月林, 王永红, Joshua J瀑布, 莫林·J·奥沙利文, 玛丽娜·比比科娃, 卡雷尔·帕克, 君士坦丁·斯特拉塔基斯, 凯瑟琳·A·珍妮威, 约书亚·D·希夫曼, 建平风机, 李·赫尔曼, 保罗·S·梅尔泽
附属公司

琥珀酸脱氢酶突变是胃肠道间质瘤全球表观遗传学差异的基础

基思·基利安等。 癌症发现。 2013年6月。

摘要

胃肠道间质瘤（GIST）存在信号转导激酶（如KIT）的驱动突变，或者线粒体琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体（Krebs循环和电子传递链的组成部分）出现功能丧失缺陷。我们发现SDH缺陷型GIST（n=24）与KIT酪氨酸激酶途径突变型GIST的DNA甲基化谱（n=39）之间存在显著差异。福尔马林固定石蜡包埋组织的Infinium 450K甲基化阵列分析显示，相对于缺乏SDH的GIST和KIT-突变组，基因组超甲基化程度高出一个数量级（84.9 K vs.8.4 K靶点）。SDH突变型副神经节瘤/嗜铬细胞瘤（n=29）是一种发育上不同的SDH缺乏肿瘤系统，其表观基因组差异进一步被发现。将SDH-突变型GIST与异柠檬酸脱氢酶突变型胶质瘤（另一种Krebs细胞周期缺陷型肿瘤）进行比较，显示出全球甲基化水平的可比性。这些数据揭示了肿瘤发生过程中琥珀酸代谢和基因组DNA甲基化之间的重要联系，并普遍暗示了线粒体Krebs循环在核表观基因组维持中的作用。

PubMed免责声明

利益冲突声明

潜在利益冲突的披露

B.Klotzle和M.Bibikova是Illumina，Inc.的员工。J.D.Schiffman是Affymetrix，Inc.的顾问/顾问委员会成员。J.-B.Fan是Illum，Inc.的雇员。其他作者未披露任何潜在的利益冲突。

数字

图1
图1
A、，GIST和对照参考组织的组织形态学。B、 无监督PCA（左）和层次聚类（右）急剧分离同步数字传输系统-突变体(SDHA公司，B类，C类，或D类)和激酶突变(配套元件，PDGFRA公司，BRAF公司，或NF1型)GIST样本，并在同步数字传输系统突变体。同步数字传输系统突变还与接近正常的基因组拷贝数（G-CNN）相关，而激酶突变与拷贝数异常的基因组（G-CAN）相关。将63个GIST样本的甲基化β方差过滤器设置为0.5后，从剩余的476个常染色体靶点衍生出PCA和Heatmap。C、 GIST和正常参考组织的无监督PCA（左）和层次聚类（右）显示了同步数字传输系统-突变型GIST。109个样本的甲基化β方差过滤器设置为0.5后，PCA和Heatmap来自552个常染色体目标。mut，突变体。
图2
图2
视觉显示高甲基化和低甲基化差异甲基化靶点（DMT）相对于参考肌层组织的比例同步数字传输系统-与激酶突变GIST相比。A、，24的二维层次聚类同步数字传输系统-突变型GIST（深蓝色）和10个参考肌层样品（青色）；CpG目标(年-轴）在两个样品组（GoldenGate甲基化试验，组δβ>0.1和P（P）< 0.05,n个=666个目标）。在DMT中，457个是高甲基化的，209个是低甲基化的同步数字传输系统-突变型GIST。B、，39个激酶突变型GIST（绿色）和10个参考基线肌层样本（青色）的二维层次聚类；对CpG靶点进行过滤，以确定两个样本组之间的显著DMT（GoldenGate甲基化测定，组deltaβ>0.1和P（P）< 0.05,n个=222个目标）。在激酶突变型GIST中，DMT中有19个是高甲基化的，203个是低甲基化的。C、，所有组织联合集的二维层次聚类[同步数字传输系统-突变型GIST(n个=24），激酶突变GIST(n个=39）和参考肌层(n个=10）]和DMT(n个=748个目标）A类和出生日期：，SDH缺乏与激酶突变GIST的高甲基化和低甲基化DMT成分（Infinium 450 K甲基化数据）。E、，缺乏SDH的GIST的二维层次聚类(n个=26，深蓝色）和参考肌层组织(n个=7，青色），Infinium 450 K甲基化数据；包含在上的目标年-轴是根据DMT占总DMT的比例选择的最高高甲基化和低甲基化DMT（DMT定义为组δβ>0.1和P（P）< 0.05. 热图上显示的是1.7 K高甲基化和1.3 K低甲基化DMT的联合集，这反映了它们在总DMT中的比例）。F、，激酶突变GIST的二维层次聚类(n个=44，绿色）和参考肌层组织(n个=7，青色），Infinium 450 K甲基化数据；包含在上的目标年-轴是最高的高甲基化和低甲基化DMT，与它们在总DMT中的比例成比例（DMT定义为组δβ>0.1和P（P）< 0.05. 热图上显示的是0.3 K高甲基化和2.7 K低甲基化DMT的联合集，这反映了它们在总DMT中的比例）。G、，基于SDH缺陷GIST中高甲基化靶点在所有阵列靶点中的比例，对其基因组注释进行折叠富集。CpG靶点的解剖和功能注释符合Illumina Infinium 450 K甲基化测定清单。*DNA酶超敏位点（DHS）是唯一显著富集的注释(P（P）=0.0022）。TSS200：在转录起始点200 bp的距离内。UTR，未翻译区域。H、，5-hmC的代表性IHC结果+GIST肿瘤（左）和5-hmC丢失（右）。24名甲基二异丙基GIST患者中有16名出现5-hmC丢失，而12名甲基中心患者中有1名出现这种情况。
图3
图3
人SDH缺陷肿瘤基因型表观基因型验证模型。A、，嗜铬细胞瘤（pheo）、副神经节瘤（pgl）的组织形态学及对照肾上腺。B、，左图，PCA根据癌基因型分离pgl/pheo，并显示与基线肾上腺的差异较大同步数字传输系统突变体。该图包括20个同步数字传输系统-突变pgl/pheo、9个SDH-wt pgl/pheo和15个参考肾上腺标本。PCA图数据为44个样本中340个常染色体靶点的甲基化β方差>0.5。C、，重要阵列靶点的高甲基化和低甲基化数量与肿瘤的关系同步数字传输系统突变状态（δβ>0.1组和P（P）< 0.05). 两种药物都有更多的靶向超甲基化同步数字传输系统-与野生型对应物相比，突变GIST和pgl/pheo。D、，306个显著DMT的二维层次聚类同步数字传输系统-突变pgl/pheo和肾上腺参考（δβ>0.1和p<0.05）。E、，303个有效DMT之间的二维分层聚类同步数字传输系统-野生型pgl/pheo和肾上腺参考（δβ>0.1组和P（P）< 0.05).F、，20的层次聚类同步数字传输系统-基于340个联合靶点的突变pgl/pheo、9个野生型pgl/pheo和15个参考基线肾上腺样本D类和E类.mut，突变体；wt，野生型。
图4
图4
异柠檬酸脱氢酶的比较(IDH公司)-突变型胶质瘤同步数字传输系统-突变型GIST。A、，高级别神经胶质瘤、低级别神经胶质瘤和对照参考神经胶质组织的组织形态学。（参考神经组织如图1A所示。）B、，左图，PCA根据癌基因型分离胶质瘤，并显示与基线胶质瘤的差异较大IDH公司突变体。该图包括7个印尼盾1-突变体胶质瘤，20IDH公司-wt胶质瘤，12个胶质细胞和13个神经元参考组织。PCA图数据为46个样本中386个常染色体靶点的甲基化β方差>0.5（GoldenGate甲基化数据）。右：相同数据的无监督二维层次聚类。C、，左，低甲基化DMT（δβ>0.1组和P（P）< 0.05,n个=140个目标）IDH公司-相对于参考胶质组织的突变胶质瘤。右侧，高甲基化DMT（δβ>0.1组和P（P）< 0.05,n个=388个目标）IDH公司-相对于参考胶质组织的突变胶质瘤（GoldenGate甲基化数据）。D、，本研究中所有肿瘤的无监督分层聚类。顶部色条：肿瘤类型；底部色条：基因型。这个年-axis数据是113个样本中575个常染色体靶点的甲基化β方差>0.5。癌基因型导致更高水平的分离。同样明显的是SDH/IDH公司-不同谱系和解剖部位的突变肿瘤。E、，186个标注为正常组织的研究样本的无监督PCA图，SDH/IDH公司-突变肿瘤，或SDH/IDH公司-wt/kinase-mutant肿瘤（var0.5649靶点）。F、，不同肿瘤谱系中显著的高甲基化和低甲基化DMT的数量与突变与wt的关系SDH/IDH公司状态。mut，突变体；wt，野生型。
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