Evaluation of changes in the tumor microenvironment after sorafenib therapy by sequential histology and 18F-fluoromisonidazole hypoxia imaging in renal cell carcinoma

doi:10.3892/ijo.2012.1624

。2012年11月；41(5):1593-600.

doi:10.3892/ijo.2012.1624。 Epub 2012年9月10日。

序贯组织学和18F-氟米松唑低氧显像评价肾细胞癌索拉非尼治疗后肿瘤微环境的变化

村上雅弘¹, 赵松吉（Songji Zhao）, 赵燕, 努斯拉特·法特玛·乔杜里, 余文文（Wenwen Yu）, 西岛贤一, 高口三洋, 纳加拉·塔马基, 谷谷裕二

附属公司

PMID： 22965141
预防性维修识别码：下午3:583814
内政部： 10.3892/ijo.2012.1624年

序贯组织学和18F-氟米松唑低氧显像评价肾细胞癌索拉非尼治疗后肿瘤微环境的变化

村上雅弘等。国际癌症杂志。 2012年11月。

。2012年11月；41(5):1593-600.

doi:10.3892/ijo/2012.11624。 Epub 2012年9月10日。

作者

村上雅弘¹, 赵松吉（Songji Zhao）, 赵燕, 努斯拉特·法特玛·乔杜里, 余文文（Wenwen Yu）, 西岛贤一, 高口三洋, 纳加拉·塔马基, 余吉库格

隶属关系

¹日本札幌北海道大学兽医研究生院兽医内科实验室，邮编：060-0818。

PMID： 22965141
预防性维修识别码：项目经理3583814
内政部： 10.3892/ijo.2012.1624年

摘要

抗血管生成治疗后“肿瘤饥饿”与“血管正常化”的机制分离是实验研究领域中一个备受争议的主题。此外，准确评估抗血管生成治疗后肿瘤微环境的变化对优化治疗策略至关重要。索拉非尼具有相当大的抗血管生成作用，在高血管化肾细胞癌（RCC）异种移植中导致肿瘤饥饿和肿瘤缺氧。18F-氟代咪唑（18F-FMISO）是一种公认的低氧成像探针。因此，为了阐明抗血管生成治疗后肿瘤微环境的早期变化以及18F-FMISO成像能否检测到这些变化，我们通过序列组织学分析和18F-FMISO-放射自显影术（ARG）评估了肾细胞癌异种移植物索拉非尼治疗后肿瘤微观环境的早期改变。在裸鼠体内建立人肾细胞癌异种移植物（A498），用于组织学研究和ARG，并进一步分配给对照组和索拉非尼治疗组（80 mg/kg，口服）。在组织学研究的第1、2、3和7天，以及索拉非尼治疗后的第3和7天后，在ARG中处死小鼠。每天测量肿瘤体积。分别于处死前4小时和2小时静脉注射18F-FMISO和吡莫硝唑。肿瘤切片用苏木精和伊红染色，用吡莫硝唑和CD31免疫组化染色。在ARG中量化肿瘤内18F-FMISO分布。索拉非尼治疗后第7天肿瘤体积没有显著变化。在组织学研究中，索拉非尼治疗后，缺氧分数在第2天显著增加，平均血管密度在第1天显著降低，坏死面积在第2天显著增加。索拉非尼治疗后第3天和第7天，肿瘤内18F-FMISO分布显著增加（10.2倍，p<0.01）和4.1倍，p<0.01。肿瘤微环境的连续组织学评估阐明了用索拉非尼治疗的A498异种移植物中的肿瘤饥饿。18F-FMISO缺氧成像证实了肿瘤饥饿。18F-FMISO PET可能有助于确定抗血管生成治疗后的最佳治疗方案。

PubMed免责声明

数字

**图3。**
（A）显微镜图像和（B）用载体或索拉非尼治疗后第1、2、3和7天缺氧的定量分析。（A）吡莫尼达唑染色的代表性图像（吡莫尼达唑阳性细胞中的棕色染色）。（B）平均低氧分数±SD。^*同一时间点，与对照组相比p<0.01。

**图4。**
（A）用载体或索拉非尼治疗后第1、2、3和7天肿瘤内微血管的显微图像和（B）定量分析。（A） CD31染色的代表性图像（CD31阳性细胞中的棕色染色）。（B）平均血管密度（MVD）±SD。^*同一时间点，与对照组相比p<0.01。

**图5。**
用载体或索拉非尼治疗后第1、2、3和7天的坏死定量分析。坏死面积（%）±SD。^*同一时间点，与对照组相比p<0.01。

**图6。**
（A）肿瘤内（A和B）的代表性图像和（B–D）定量分析¹⁸在用溶媒或索拉非尼治疗后的第3天和第7天，F-FMISO和免疫组织化学染色（A和C）吡莫硝唑和（A和D）CD31。（A）之间的比较¹⁸F-FMISO ARG、吡莫硝唑IHC和CD31 IHC图像。代表¹⁸F-FMISO ARG图像、吡莫尼达唑IHC（吡莫尼达唑阳性细胞呈棕色染色）和CD31 IHC，微血管周围呈黑色箭头，CD31阳性细胞呈染色）。虚线显示肌肉。（B）平均值¹⁸F-FMISO累积水平±标准偏差。（C）平均低氧分数±标准偏差（D）平均血管密度（MVD）±标准偏差。^*在同一时间点（B–D），与对照组相比，p<0.01。

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