The differential effects of statins on the metastatic behaviour of prostate cancer

doi:10.1038/bjc.2012.138

.2012年5月8日；106(10):1689-96.

doi:10.1038/bjc.2012.138。 Epub 2012年4月24日。

他汀类药物对前列腺癌转移行为的影响

M布朗¹, C哈特, T塔瓦德罗斯, V拉马尼, V桑加, 刘美玲（M Lau）, N克拉克

附属公司

PMID： 22531631
预防性维修识别码：项目经理3349174
内政部： 10.1038/bjc.2012.138

他汀类药物对前列腺癌转移行为的影响

M布朗等人。英国癌症杂志. 2012.

.2012年5月8日；106(10):1689-96.

doi:10.1038/bjc.2012.138。 Epub 2012年4月24日。

作者

M布朗¹, C哈特, T塔瓦德罗斯, V拉马尼, V桑加, 刘美玲（M Lau）, N克拉克

附属

¹英国曼彻斯特M20 4BX威灵顿威尔姆斯洛路克里斯蒂NHS基金会信托基金会曼彻斯特大学帕特森癌症研究所Genito泌尿癌研究小组。mbrown@picr.man.ac.uk

PMID： 22531631
预防性维修识别码：项目经理3349174
内政部： 10.1038/bjc.2012.138

摘要

背景：虽然他汀类药物不影响前列腺癌（CaP）的发病率，但使用他汀类药可降低临床进展和死亡率的风险。虽然已知他汀类药物下调甲羟戊酸途径，但他汀类药减少CaP进展的机制尚不清楚。

方法：骨髓基质（BMS）是经伦理批准从接受非恶性疾病手术的患者中分离出来的。在不同他汀类药物存在下，通过标准化体外共培养试验评估BMS内PC-3的结合、侵袭和集落形成。

结果：他汀类药物与阿托伐他汀、美伐他汀、辛伐他汀（1μM）和瑞舒伐他汀（5μM）直接作用于PC-3细胞，但不作用于普伐他汀，显著降低了平均66.68%（范围53.93-77.04%；P<0.05）对BMS的侵袭，显著减少了数量（76.2±8.29 vs 122.9±2.48；P=0.0055）和大小（0.2±0.0058 mm（2）与0.27±0.012毫米（2）相比；P=0.0019）。他汀类药物处理的菌落显示出更紧密的形态，包含更多上皮表型的细胞，表明PC-3细胞的迁移能力降低。添加香叶基香叶基焦磷酸盐（GGPP）可恢复PC-3的正常表型和侵袭能力。

结论：亲脂性他汀类药物通过抑制GGPP的产生，减少转移性前列腺集落的形成和扩散，从而减少人类BMS中PC-3细胞的迁移和集落形成。

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数字

图1
他汀类药物直接影响CaP侵袭BMS的能力(A类)用他汀类药物（瑞舒伐他汀（ROS）、美伐他汀（MEV）、阿托伐他汀、辛伐他汀或普伐他汀）处理骨髓基质7天，然后在不含他汀类药的情况下进行Boyden小室试验，将其用作侵袭刺激物。(B类)他汀类药物治疗PC-3 30 分钟后添加到Boyden室侵入试验的顶部。(C)PC-3细胞预处理30 在对之前用他汀类药物治疗7天的BMS进行他汀类治疗的情况下，进行侵袭试验前min。入侵归一化为TCP和BMS（PRAV）或DMSO车辆控制（阿托伐他汀、MEV、ROS、SIM）；n个=3. (D类)用1处理PC-3 μℳSIM卡或5 μℳ罗斯30 分钟，然后添加到Boyden室侵入试验的顶部，该试验包含Matrigel层顶部的融合BMEC层。*表示*P（P）*<0.05来自车辆控制。**表示*P（P）*>他汀类之间0.05。

图2
他汀类药物不抑制PEC与人BMS的结合。PC3-GFP细胞与1 μℳ阿托伐他汀，SIM，MEV，5 μℳROS或10 μℳPRAV用于(A类) 30, (B类)60或(C) 120 与BMS融合培养物结合前min。60后分钟后，清洗未结合的细胞，并使用FLUOstar OPTIMA光谱仪测定平均阱荧光。数据表示为最大孔荧光预清洗的百分比；n个=3.

图3
他汀类药物抑制单细胞和BMS共培养中的菌落形成，并在BMS共培育中传播。(艾岛)他汀类药物对PC-3细胞的毒性通过14天的克隆形成试验测定，并在第7天刷新。计数>32个细胞的菌落。(艾伊)汇流BMS预处理60 添加500个PC-3细胞之前，用他汀类药物进行min。在固定共培养物和用泛细胞角蛋白DAB染色的PEC之前，每天更新他汀类药物8天。柱状图显示形成的前列腺集落数量(**Bi公司**)直方图显示BMS共培养和(**Bii公司**)柱状图显示在含有他汀类药物的BMS共培养中形成的总前列腺集落面积；*表示*P（P）*<0.05来自车辆控制。(**Ci公司**)在含有他汀类药物的BMS共培养中形成的典型前列腺集落的显微照片。(**Cii公司**)在单独存在培养基、DMSO、ROS、ATOR、MEV、SIM、PRAV的情况下，在骨髓基质共培养中形成的单个集落的高倍显微照片；n个=3.

图4
香兰基香兰基焦磷酸盐恢复他汀类药物抑制的对BMS的侵袭(A类)甲羟戊酸途径的示意图，突出了他汀类和双膦酸盐的代谢块。(B类)在利用BMEC屏障层的BMS共培养分析中，描述在他汀类药物块下游添加甲羟戊酸途径代谢物（甲羟戊酸钠、FPP、GGPP或胆固醇）的效果的直方图。(**Bi公司**)5存在下的侵入恢复试验 μℳ罗斯。(**Bii公司**)1存在下的侵入恢复试验 μℳSIM卡。

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