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.2011年11月18:10:142。
doi:10.1186/1476-4598-10-142。

三氧化二砷和二氯乙酸对乳腺癌细胞靶向代谢的影响

Ramon C Sun公司 1, Philip G董事会, 安内克C布莱克本
附属公司

三氧化二砷和二氯乙酸对乳腺癌细胞靶向代谢的影响

Ramon C Sun公司等。 摩尔癌症. .

摘要

背景：与正常细胞相比，癌细胞具有不同的代谢特征。Warburg效应（有氧糖酵解增加）和谷氨酰胺酶解（谷氨酰胺分解代谢导致线粒体活性增加）是众所周知的癌症特征，并伴有乳酸生成增加、线粒体膜超极化和活性氧生成增加。

方法：在本研究中，我们针对乳腺癌细胞中二氯乙酸（DCA）的Warburg效应和三氧化二砷（ATO）谷氨酰胺水解增加的线粒体活性，测量细胞增殖、细胞死亡和线粒体特征。

结果：DCA和ATO联合用药在抑制细胞增殖和诱导细胞死亡方面比单独用药更有效。我们研究了这些处理对线粒体膜电位、活性氧生成和ATP水平的影响，并确定了线粒体内ATO和DCA的新分子机制：ATO通过抑制细胞色素C氧化酶（电子传递链复合物IV）降低线粒体功能而DCA上调ATP合成酶β亚基的表达。DCA增强ATO细胞毒性与强烈抑制c-Myc和HIF-1α的表达以及降低生存蛋白Bcl-2的表达有关。

结论：这项研究首次证明，靶向癌症的两个关键代谢特征是一种具有治疗潜力的有效抗癌策略。

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数字

图1
图1
ATO和DCA对癌细胞生长的抑制作用.（A）ATO（5或15μM）和DCA（5mM）对乳腺癌细胞生长的联合作用，通过治疗3天后的中性红活力测定进行测量。用5μM ATO处理BT-20、T-47D、MDA-MB-468和MCF-10AT1细胞。用15μM ATO处理MDA-MB-231、MAT和MCF-10A细胞。（B）T-47D细胞对DCA的剂量反应（T=72小时）。（C）T-47D细胞对ATO和ATO/DCA（5 mM）治疗的剂量反应（T=72小时）。（D）用5μM ATO和/或5 mM DCA治疗后（T=72小时），以平均CFSE强度测量T-47D增殖（较高的CFSE强度表示较少增殖）。（E）用20μM ATO和/或5 mM DCA治疗48小时后，细胞死亡（AV+/PI+）人数占总细胞数的百分比*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤ 0.001, ***P（P）≤0.0001，NS-不显著（治疗组与未治疗组）##P（P）≤ 0.001, ###P（P）≤0.0001（ATO/DCA与ATO）。
图2
图2
T-47D细胞对ATO和DCA处理的细胞内反应.（A）JC-1染色显示DCA和ATO对MMP去极化的联合作用（t=12小时）。（B和C）ATO（20μM）的影响（B）或5μM（C） ）ATP水平上的DCA（5 mM）*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤0.001，NS-不显著（治疗组与未治疗组）。
图3
图3
ATO和DCA对活性氧生成的影响.（A和B）ATO和DCA对20μM后T-47D细胞ROS水平的影响(A类)或5μM(B类)ATO治疗，单独使用或与5 mM DCA联合使用。（C）ROS水平对不同浓度ATO的剂量反应（t=12小时）。（D）10μM ATO处理后ROS生成的时间过程**P（P）≤ 0.001, ***P（P）≤0.0001，NS-不显著（治疗组与未治疗组）。
图4
图4
ATO和DCA对PDH活性的影响.（A）用ATO和DCA处理3小时后对T-47D细胞PDH活性的影响。（B）ATO处理对分离的PDH的PDH活性的影响（从T-47D细胞捕获抗体）*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤ 0.001, ***P（P）≤0.0001，NS-不显著（治疗组与未治疗组）。
图5
图5
ATO抑制ETC.（A至C）将一系列ETC抑制剂治疗的效果与5μM ATO（t=12小时）进行比较：（A）JC-1染色法检测MMP；（B）ATP水平；（C）ROS水平。（D）用DCA（5 mM）和/或ATO（5μM）处理（5分钟）后的细胞色素C氧化酶活性**P（P）≤ 0.001, ***P（P）≤0.0001，NS-不显著（治疗组与未治疗组）。
图6
图6
MTP阻滞剂CsA和BA对ATO处理细胞的影响.（A）CsA和BA均可部分阻断20μM ATO诱导的caspase 3/7活化。（B到D）相反，CsA和BA均未能阻止NaCN或5μM ATO诱导的ROS减少(B类)，ATP水平降低(C类)和MMP去极化(天). *P（P）≤ 0.05, **P（P）≤0.001时***P（P）≤0.0001（治疗组与未治疗组）#P（P）≤ 0.05, ##P（P）≤0.001（与单独的ATO相比）。NS——与ATO或NaCN单独比较不显著。
图7
图7
ATO和DCA治疗后蛋白质表达的变化.（A）用ATO和/或DCA处理的T-47D细胞的免疫印迹。（B-E）c-Myc的密度分析（B），HIF-1α（C），ATPβ（D），Bcl-2型（E）用5 mM DCA和/或5μM ATO处理12小时的T-47D细胞制备的全细胞裂解物进行印迹，并进行β-actin（对照）*P（P）≤ 0.05, **P（P）≤ 0.001, ***P（P）≤0.0001，NS-不显著（治疗组与未治疗组）#P（P）≤ 0.05, ##P（P）≤ 0.001, ###P（P）≤0.0001（DCA/ATO与ATO）。
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