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.2011年10月9日；14(11):1430-8.
doi:10.1038/nn.2942。

少突胶质细胞系细胞钙通透性AMPA受体的双向可塑性

马尔齐赫·佐努齐 1, 马西米利亚诺·伦齐, 马克·法兰特, 斯图亚特·G·卡尔-糖果
附属公司

少突胶质细胞系细胞钙通透性AMPA受体的双向可塑性

马齐埃·佐努齐等。 自然神经科学. .

摘要

少突胶质前体细胞（OPC）是一种主要的胶质细胞类型，在中枢神经系统中产生髓鞘化少突胶质细胞，表达钙通透性AMPA受体（CP-AMPAR）。尽管CP-AMPAR对OPC增殖和神经胶质细胞信号传导很重要，但它们使OPC在早期发育时容易受到缺血损伤。我们确定了控制大鼠视神经和小鼠小脑皮层OPC中AMPAR亚型动态调节的因素。我们发现，第1组mGluRs的激活推动了CP-AMPAR比例的增加，这反映在单通道电导和内向整流的增加。这种可塑性需要细胞内钙的升高，并使用PI3K、PICK-1和JNK途径。在白质中，神经元和星形胶质细胞同时释放ATP和谷氨酸。出乎意料的是，OPC中嘌呤能受体的激活降低了CP-AMPAR的表达，表明具有稳态调节能力。最后，我们发现与凝集素相关的跨膜AMPAR调节蛋白，对神经元AMPAR表面表达至关重要，调节OPC的CP-AMPAR可塑性。

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数字

图1
图1。DHPG增加CG4 OPCs中AMPAR的整流
(一)控制CG4 OPC（上面板）和100μM DHPG（下面板）处理的控制CG4 OPC对电压斜坡（0，−100，+60，0 mV）的代表性全细胞电流响应。(b条)I-V型a中所示的对照电池的关系（−100/+60 mV）。RI（+60/−60 mV）为0.54。(c（c）)与a中显示的DHPG处理细胞的b相同。校正更大（RI=0.38）。(d日)平均归一化全细胞I-V型未经治疗的关系(n个=10）和DHPG处理(n个=8）CG4细胞。填充区域表示S.E.M(e（电子）)综合数据显示DHPG治疗对RI的影响以及mGluR拮抗剂ACDPP（10μM）和MCPG（1 mM）阻断DHPG的作用（误差条表示S.E.M）。(（f）)显示DHPG对电流密度（−100 mV）的影响以及ACDPP和MCPG阻断的汇总数据。(克)典型的Western blots显示DHPG对GluA2、GluA3和GluA4细胞表面表达的影响。(小时)汇集了三个实验的数据，实验类型以g表示（误差条表示S.E.M）。
图2
图2。DHPG增加CG4 OPC中AMPAR的单通道电导
(一)代表性平均电流响应10 mM谷氨酸（100 ms，−60 mV），记录自未经处理的CG4 OPC的外部补丁（平均80个响应）。脱敏加权时间常数（参见方法)为5.6 ms。插图显示了与a相同补丁的电流变化图（与方程式1拟合，参见方法). 符号表示平均值和误差条，S.E.M.虚线表示背景差异。对于该电池，加权平均单通道电导为34.1 pS，峰值开放概率为0.79。(b条)与a相同，对于典型的DHPG处理细胞（平均110个响应）。(c（c）)用于控制的全局平均电流变化轨迹(n个=14）和DHPG处理的细胞(n个= 12). 填充区域表示配合的95%置信区间。(d-f型)显示DHPG处理对单通道电导的影响的汇总数据，P（P）o、 峰值和τdes（目标）注意，mGluR拮抗剂ACDPP和MCPG（10μM和1 mM）以及BAPTA-AM（20μM）的预处理阻止了DHPG诱导的电导增加。
图3
图3。mGluR诱导的AMPAR可塑性在原生OPC中受发育调控
(一)整体平均归一化全细胞I-V型OPC图（6 DIV；n个=14和10）迹线表示平均值，阴影区域表示S.E.M.注意DHPG治疗后矫正增加。插图显示用O4抗体标记的未成熟OPC（渗透性）。比例尺25μm。(b条)与相同，对于从缺乏生长因子的OPC发展而来的预髓鞘化OPC。I-V型来自5个单元格。注意线性I-V型DHPG治疗后无变化。(c（c）)综合数据显示DHPG治疗对未成熟OPCs RI的影响，以及对髓鞘形成前OPCs缺乏影响。
图4
图4。ATP减少了本地OPC中的AMPAR整流
(一)归一化的全球平均值I-V型从未经处理的OPC获得的图(n个=10）和用ATP处理的OPC（1 mM；n个= 7). 填充区域表明S.E.M.ATP处理降低了AMPAR校正。(b条)综合数据显示ATP对RI的影响。ATP的作用被P2拮抗剂PPADS（100μM）或钙螯合剂BAPTA-AM（20μM）阻断，但不被环己酰胺（C-hex；25μM）阻止。(c（c）)未经处理的OPC对快速施用10 mM谷氨酸（100 ms，−60 mV；88个痕迹的平均值）的典型平均响应。插图显示了此单元格的当前变量图。(d日)与c相同，对于用ATP处理的OPC（平均40道）。(e（电子）)显示ATP处理对加权平均单通道电导（Cond.）影响的归一化汇总数据，P（P）o、 峰值和τdes（目标）.
图5
图5。TARP以OPC表示
(一)大鼠视神经TARP表达的RT-PCR分析。检测γ-2、γ-3、γ-4、γ-5和TARP相关蛋白γ-6的mRNA。(b至d)显示（b）NG2标记的典型共焦图像+细胞、（c）O4+细胞和（d）具有抗pan-TARP（红色）、抗NG2（绿色）、抗O4（绿色）抗体的预髓鞘化OPC。注意沿着预髓鞘化OPC过程的点状TARP标签（由箭头指示）（插图，来自d中的白色矩形）。(e（电子）)经抗O1抗体鉴定的少突胶质细胞的典型共焦图像（绿色）。与髓鞘前OPCs相比，这些细胞显示出降低的TARP免疫反应性。在12种不同的培养物中，每种类型的8-20个细胞中观察到类似于b-e所示的标记。比例尺25μm（10μm，插图）。(（f）)P7大鼠小脑皮质典型矢状切面的共焦图像，显示颗粒细胞层（gcl）用抗NG2（红色）和抗pan-TARP（绿色）抗体标记，核染色用DAPI（蓝色）。比例尺25μm。箭头表示假定的NG2+OPC公司。
图6
图6。TARP控制mGluR诱导的AMPAR塑性
(一)归一化的全球平均值I-V型从转染全长γ-2的OPC获得的图(n个=6）或γ-2ΔC308(n个= 7). 填充区域表示S.E.M(b条)DHPG没有改变转染γ-2ΔC308的OPC的AMPAR整流(n个= 5). (c（c）)显示RI值的汇总数据。(d日)从单独转染GFP的OPC切取的贴片中记录的平均谷氨酸诱发反应（10 mM、100 ms、−60 mV）（60个反应的平均值）。插图显示了此补丁的当前变化图.(e（电子）)与d相同，对于转染γ-2ΔC308的OPC（68个反应的平均值）。(（f）)显示γ-2ΔC308表达对加权平均单通道电导（Cond.）的影响的合并归一化数据，P（P）o、 峰值和τdes（目标）.
图7
图7。mGluR激活增加小脑NG2的突触CP-AMPAR+-OPC公司
(一)NG2-DsRed小鼠（P11）的矢状小脑切片的代表性共焦图像，用抗钙结合蛋白（CB；绿色）标记以识别浦肯野细胞，并用DAPI（蓝色）染色。天然气2+-OPC（红色）很容易在Purkinje细胞层（箭头）中识别。中间的面板显示了分子层（ml）、浦肯野细胞层（Pcl）、颗粒细胞层（gcl）和白质（wm）。比例尺25μm。(b条)显示电压门控Na的OPC代表性记录+TTX阻断的电流（1μM）。所有被鉴定为OPCs的细胞都表现出这样的电压门控Na+电流；条形图显示Na+电流密度。(c（c）)诱发爬升纤维NG2的成对脉冲抑制+-OPC EPSC。插图显示了一个电池的代表性平均响应（−80 mV；脉冲间隔500 ms）。(d、 e（电子）)在控制细胞（d）和应用100μM DHPG（e）15分钟后，在+60、0和-80 mV电压下记录的平均爬升纤维诱发EPSC。对应I-V型这些关系用三阶多项式拟合（参见补充图1）。处理后的细胞显示出比对照细胞更大的向内整流。(（f）)平均归一化I-V型来自10个对照细胞和5个DHPG处理细胞的关系。误差条表示S.E.M.，并由符号隐藏。(克)汇总数据显示DHPG处理的细胞中RI值降低（内向整流增加）。
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