The p.M292T NDUFS2 mutation causes complex I-deficient Leigh syndrome in multiple families

doi:10.1093/brain/awq232

案例报告

。2010年10月；133(10):2952-63.

doi:10.1093/brain/awq232。 Epub 2010年9月6日。

p.M292T NDUFS2突变在多个家族中引起复杂的I缺陷型Leigh综合征

海伦·A·L·塔彭¹, 凡妮莎·E·霍根, 郎平河, 艾玛·L·布莱克利, 丽莎·沃根, Mazhor Al-Dosary公司, 加布里埃尔·萨雷茨基, 夏洛特·阿尔斯通, 安德鲁·莫里斯, 迈克尔·克拉克, 西蒙·琼斯, 安妮塔·德夫林, 萨哈尔·曼苏尔, Zofia M A Chrzanowska-灯笼, 大卫·R·托本, 罗勃麦克法伦, 罗伯特·泰勒

附属机构

PMID： 20819849
预防性维修识别码：项目经理2947428
内政部： 10.1093/brain/awq232

案例报告

p.M292T NDUFS2突变在多个家族中导致复杂的I缺陷Leigh综合征

海伦·A·L·塔彭等。大脑。 2010年10月。

。2010年10月；133(10):2952-63.

doi:10.1093/brain/awq232。 Epub 2010年9月6日。

作者

海伦·A·L·图彭¹, 凡妮莎·E·霍根, 郎平河, 艾玛·L·布莱克利, 丽莎·沃根, Mazhor Al-Dosary公司, 加布里埃尔·萨雷茨基, 夏洛特·阿尔斯通, 安德鲁·A·莫里斯, 迈克尔·克拉克, 西蒙·琼斯, 安妮塔·德夫林, 萨哈尔·曼苏尔, Zofia M A Chrzanowska Lightowlers公司, 大卫·R·托本, 罗勃麦克法伦, 罗伯特·泰勒

隶属关系

¹英国泰恩河畔纽卡斯尔弗拉姆林顿广场医学院纽卡斯尔大学老龄与健康研究所线粒体研究小组。

PMID： 20819849
预防性维修识别码：项目经理2947428
内政部： 10.1093/brain/awq232

摘要

单纯复合物I缺乏是线粒体疾病儿童中最常见的氧化磷酸化缺陷，导致各种临床表现，包括Leigh综合征。对于大多数患者来说，由于对复杂I组装过程的不完全理解，导致生化缺陷的遗传原因仍然未知。尽管如此，迄今为止，在复合物I的7个线粒体编码亚单位、12个核编码亚单位和6个组装因子中已描述了过多的致病性突变。虽然一些线粒体DNA突变是反复发生的，但大多数突变是在单个家族中报告的。我们对34名患有单纯复合物I缺乏症的儿科患者的队列中复合物I的核心结构和功能核编码亚单位进行了测序，确定了6名患者的致病性突变。其中包括一名患有Leigh综合征的亚洲儿童的新的纯合子NDUFS1突变，一名患有类Leigh综合症的第二名亚洲儿童的先前确定的NDUFS8突变（c.236C>T，p.P79L），以及四名患有Leugh或类Leigh-like综合征的白人患者的六个新的复合杂合NDUFS2突变。其中三名儿童携带相同的NDUFS2突变（c.875T>c，p.M292T），这也与第四名白人儿童的新NDUFS1剪接位点突变（c.866+4A>G）一起被鉴定，该儿童被送往不同的诊断中心，微卫星和单核苷酸多态性分析表明，这是由于一个古老的共同创始人事件。我们的结果证实，NDUFS2是白人儿童孤立性复合物I缺乏症的突变热点，建议对Leigh或Leigh-like表型患者进行该基因的常规诊断研究。

PubMed免责声明

数字

图1
*NDUFS8型*纯合子突变，c.236C>T（p.P79L）。(一个)家族34血统(B)序列电泳图*NDUFS8型*在患者和家庭成员中突出显示c.236位置的基因，以及**（C）**)NDUFS8同源序列的氨基酸比对。使用来自的GenBank序列使用ClustalW生成路线*小家鼠*（NP_659119.2），*褐家鼠*（NP_001099792.1），智人（NP_002487.1），*黑猩猩*（NP_001065248），家犬（XP_852209.1），*Bos金牛*（NP_777243.2），*达尼奥雷里奥*（NP_998304.1），*黑腹果蝇*（NP_524719.1），*拟南芥*（NP_178022.1），水稻（NP_001051420.1）和*秀丽隐杆线虫*（NP_498595.1）。位置第79页(智人)显示。显示了保存的站点（星号）。

图2
*NDUFS1型*纯合子突变，c.1222C>T（p.R408C）。(一个)家族5血统(B)序列电泳图*NDUFS1型*患者和家庭成员中c.1222位置的基因(C)PCR–RFLP确认纯合c.1222C>T突变。U型 = 未切割；C1类 = 对照1；指挥与控制 = 控制2。RFLP产物通过12%非变性聚丙烯酰胺凝胶分离。野生型PCR产品包含单个*Nla公司*III位点，将218-bp扩增子切割成193和25两个片段 bp。在携带c.1222C>T突变的扩增子中*Nla公司*创建了第三个站点，将193-bp的碎片切割成两个较小的碎片，分别为148和45 bp。片段大小（bp）显示在左侧；(D类)NDUFS1同源序列的氨基酸比对。使用来自的GenBank序列使用ClustalW生成路线*小家鼠*（NP_663493.1），*褐家鼠*（NP_001005550.1），智人（NP_004997.4），*黑猩猩*（XP_516047.2），家犬（XP_859697.1），*Bos金牛*（NP_777245.1），*达尼奥雷里奥*（NP_001007766.1），*黑腹果蝇*（NP_727255.1），*拟南芥*（NP_568550.1），水稻（NP_001051072.1）和*秀丽隐杆线虫*（NP_503733.1）。位置p.408(智人)显示。标明了保护区（星号）。

图3
*NDUFS2型*杂合突变，c.353G>A（p.R118Q），c.413G>A K），c.875T>c（p.M292T），c.998G>A（p.R333Q）和c.1328 T> A（第443页 K） ●●●●。(一个)序列电泳图*NDUFS2型*患者（P）3、19、22和27中突出显示了c.353、c.413、c.442、c.875、c.998和c.1328位置的基因；(B)NDUFS2同源序列的氨基酸比对。使用来自的GenBank序列使用ClustalW生成路线*小家鼠*（NP_694704.1），*褐家鼠*（NP_001011907.1），智人（NP_004541.1），*黑猩猩*（XP_001173728.1），家犬（XP_536138.2），*Bos金牛*（NP_001068605.1），*达尼奥雷里奥*（NP_001018481.1），*黑腹果蝇*（NP_651926.1），*拟南芥*（NP_085511.1），水稻（YP_514643.1）和*秀丽隐杆线虫*（NP_498423.1）。位置p.118、p.138、p.148、p.292、p.333和p.443(智人)显示。标明了受保护的场地（星号）。

图4
患者成纤维细胞中的复合物I凝胶内活性和组装。(一个)复合物I凝胶内活性。富含线粒体的蛋白质组分（75 μg）从患者（P）和对照（C）成纤维细胞中提取，在5–13%1D蓝-阳性PAGE凝胶上分离。凝胶组织化学染色2 h和2 mM Tris–HCl（pH 7.4），0.1 mg/ml NADH和2.5 mg/ml硝基四氮唑蓝评估复合物I活性。(B)复杂I组件。富含线粒体的蛋白质组分（75 μg）从患者和对照组成纤维细胞中提取，用5–13%1D蓝阳性PAGE凝胶分离。将蛋白质转移到聚氟乙烯膜上，并用针对复合物I NDUFS3和复合物II 70的抗体进行探测 kDa亚单位。(C)复合物I亚单位表达。总细胞蛋白裂解物（10 μg）患者和对照组成纤维细胞在10%十二烷基硫酸钠-PAGE凝胶上分离，然后转移到聚氟乙烯膜上。使用针对复合物I亚单位NDUFS9、NDUFS3和NDUFB8、复合物II 70的抗体进行免疫印迹 kDa亚单位和β-肌动蛋白。

图5
患者成纤维细胞中的活性氧水平和线粒体质量。使用MitoSOX（白色条）测定线粒体超氧化物水平，并使用壬基吖啶橙（黑色条）评估患者3、5、19、22和27的成纤维细胞中的线粒体质量。值是来自至少三个独立实验的平均值和标准误差。a.美国。 = 任意单位；C1类 = 对照1（人新生儿皮肤成纤维细胞）；指挥与控制 = 对照2（健康儿童皮肤成纤维细胞）；C3类 = 对照3（MRC-5肺纤维瘤）；NAO公司 = 壬基吖啶橙*Bonferroni修正*P（P）<* 0.05.

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1. Antonicka H、Ogilvie I、Taivasalo T、Anitori RP、Haller RG、Vissing J等。复杂I缺陷患者线粒体中一组常见的复杂I组装中间产物的鉴定和表征。生物化学杂志。2003;278:43081–8.-公共医学
1. Benit P、Chretien D、Kadhom N、de Lonlay-Debeney P、Cormier-Daile V、Cabral A等。线粒体复合物I缺乏症中核NDUFV1和NDUFS1基因的大规模缺失和点突变。美国人类遗传学杂志。2001;68:1344–52.-项目管理咨询公司-公共医学
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