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.2004年2月10日；101(6):1662-7.
doi:10.1073/pnas.0305473101。 Epub 2004年2月2日。

单核苷酸启动子多态性改变婴儿肥厚性幽门狭窄神经元型一氧化氮合酶外显子1c的转录

迪特尔·索尔 1, Jean-Marie Vanderwinden女士, 芭芭拉·塞德勒, 罗兰·施密德, 马克·亨里·德莱特, 汉斯·迪特·艾利舍尔
附属公司

单核苷酸启动子多态性改变婴儿肥厚性幽门狭窄神经元型一氧化氮合酶外显子1c的转录

迪特尔·绍尔等。 美国国家科学院程序. .

摘要

婴儿肥厚性幽门狭窄（IHPS）的特征是幽门肌肉组织增大和胃出口梗阻，与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）表达的改变有关。在这里，我们研究了16例IHPS婴儿和9例对照婴儿幽门组织中nNOS基因表达改变的分子机制。经GAPDH标准化后，定量RT-PCR发现IHPS中总nNOS mRNA的表达显著降低，主要影响外显子1c，与对照组相比减少88%（P<0.001）。对神经特异性基因PGP9.5进行归一化后，外显子1c的表达仍然下降（P<0.001），而外显子1的表达显著增加（P=0.001），表明nNOS mRNA变体的补偿性上调。对16例IHPS患者和81名对照者的DNA样本进行nNOS外显子1c启动子突变和单核苷酸多态性（SNP）分析。外显子1c的5'侧翼区测序显示16个IHPS组织中有3个发生突变，而81个对照组仅显示野生型序列。先前未标记的nNOS外显子1c启动子SNP（-84G-->A）的A等位基因携带者发生IHPS的风险增加（比值比，8.0；95%置信区间，2.5-25.6）。报告基因分析显示，突变的启动子活性没有变化，但-84A SNP的活性下降了约30%（P<0.001）。总之，我们的研究结果表明，nNOS外显子1c调控区的基因改变影响nNOS基因的表达，并可能参与IHPS的发病机制。

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图1。
图1。
通过实时RT-PCR定量分析IHPS患者和对照组幽门括约肌中人类nNOS mRNA的表达。一组九个正向引物与一个普通的外显子2特异性反向引物和一个内显子2特异性6-羧基荧光素标记的TaqMan探针一起使用，特异性用于nNOS的九个备选第一外显子（外显子1a–1i）。作为总nNOS mRNA表达的参数，一对对所有已知nNOS cDNA中的外显子6和7特异的引物与外显子7特异的内部探针一起使用。通过使用标准曲线并将不同nNOS变体的表达水平除以全局表达的GAPDH看家基因的表达水平，计算转录物的相对数量(A类)或神经特异性基因PGP9.5(B类)在相同的RNA制剂中测量。显示的结果是9名对照组和16名IHPS患者的幽门括约肌制剂的平均值±SD。使用给定的一对引物对单个cDNA样本进行三次分析。(C类)通过定量RT-PCR测定，对照组和IHPS患者中nNOS不同第一外显子的相对数量与GAPDH标准化。
图2。
图2。
IHPS患者nNOS外显子1c启动子的突变和多态性。(A类)人类nNOS外显子1c的核苷酸序列（粗体）和包括最小启动子在内的部分5′-侧翼区域。转录起始位点表示为+1。之前通过凝胶位移分析和定点突变（25）测定的顺式作用元件由序列上方的线表示。突变（-277T→ A、 -273安→ G、 和-98A→ G） 在IHPS患者的DNA探针中检测到的和-84G/A SNP以粗体显示，并在相对于转录起始位点（+1）的序列下方编号。核苷酸序列下方的箭头描绘了报告基因分析中使用的不同nNOS pGL3启动子结构的5′-缺失位点（图3）。(B类)nNOS外显子1c-84G/A SNP的DNA序列分析。(左侧)G/G纯合DNA。(居中)A/A纯合子DNA。(赖特)G/A杂合DNA。核苷酸-84的位置用箭头表示。
图3。
图3。
突变的功能分析（-277T→ A、 -273安→ G、 和-98A→ G） TGW-nu-I细胞中人类nNOS外显子1c启动子的-84G/A SNP。将含有nNOS外显子1c 5′-侧翼区野生型或突变序列的所示DNA片段连接到无启动子/无增强子萤火虫荧光素酶表达载体pGL3-basic中。不同的报告基因构建与单纯疱疹病毒胸苷激酶启动子驱动的瞬时共转染雷尼利亚荧光素酶表达载体phRL-TK作为内对照。pGL3-basic用作阴性对照。数据表示为三个独立实验的平均值±SD，一式三份。
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