A mechanism of paraquat toxicity involving nitric oxide synthase

doi:10.1073/pnas.96.22.12760

.1999年10月26日；96(22):12760-5.

doi:10.1073/pnas.96.22.12760。

一氧化氮合酶参与百草枯毒性的机制

B J日¹, M帕特尔, L卡拉维塔, L Y Chang先生, J S冲压机

附属公司

PMID： 10535996
PMCID公司： PMC23088型
内政部： 10.1073/pnas.96.22.12760

一氧化氮合酶参与百草枯毒性的机制

B J日等。美国国家科学院程序. 1999.

.1999年10月26日；96(22):12760-5.

doi:10.1073/pnas.96.22.12760。

作者

B J日¹, M帕特尔, L卡拉维塔, L Y Chang先生, J S冲压机

附属

¹美国科罗拉多大学健康科学中心药学院国家犹太医学与研究中心医学部，科罗拉多州丹佛市，邮编80206。DAYB@njc.org

PMID： 10535996
预防性维修识别码： PMC23088型
内政部： 10.1073/pnas.96.22.12760

摘要

百草枯（PQ）是一种被广泛描述的肺毒物，通过与细胞黄递酶的氧化还原循环产生毒性，从而提高细胞内超氧物（O-（2））的水平。NO合酶（NOS）已被证明参与PQ诱导的肺损伤。目前的理论认为NO与PQ产生的O-（2）反应生成过氧亚硝酸盐毒素。我们询问NOS是否可以替代PQ黄递酶，并重新检查NO/O-（2）反应是有毒还是有保护作用的问题。在这里，我们表明：（i）神经元NOS具有PQ黄递酶活性，该活性与NO的形成呈负相关；（ii）PQ诱导的内皮细胞毒性可通过防止NADPH氧化的NOS抑制剂减弱，但不会被不起作用的NOS抑制剂减弱；（iii）PQ抑制内皮衍生而非NO诱导的主动脉环舒张；和（iv）PQ诱导的细胞毒性在细胞因子激活的巨噬细胞中增强，其方式与其阻止NO形成的能力相关。这些数据表明，NOS是一种PQ黄递酶，这种氧化还原活性化合物的毒性包括NO-相关活性的丧失。

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数字

图1
NOS1是一种PQ黄递酶。 (A类)通过增加PQ浓度刺激NOS1依赖的NADPH氧化。以微量滴定板形式在340nm分光光度法下连续监测NADPH氧化1分钟(B类)通过增加PQ浓度抑制NO的形成。将上述相同的微量滴定板在室温下放置5小时，然后对等分试样进行亚硝酸盐和硝酸盐总量的分析。 (C类)NOS1将PQ厌氧还原为其阳离子自由基（PQ⨥）。在600 nm下形成PQ⨥3分钟(D类)哈内斯曲线图(*K（K）*_米和*V（V）*_最大值大鼠NOS1的PQ还原酶活性。

图2
(A类)NOS抑制剂我-姓名和我-NMMA对NOS1依赖的NADPH氧化有不同的影响。在存在或不存在PQ（25μM）的情况下，在340 nm处用分光光度计以微量滴定板形式连续监测NADPH氧化1分钟。NOS抑制剂的浓度为1 mM(B类)PQ诱导的内皮细胞损伤的减轻我-姓名，但不按我-NMMA公司。内皮细胞生长在24孔板中，并用增加浓度的我-名称或我-NMMA，存在2 mM PQ。PQ处理24小时后LDH释放到培养基中的百分比用于评估细胞损伤。*表示与对照组有显著差异，**表示与PQ组有显著区别，*P（P）*< 0.05.

图3
(A类)PQ抑制EDRF活性。在PQ或PQ浓度增加或不增加的情况下，用0.1μM苯肾上腺素收缩兔主动脉环（初始收缩），并随着乙酰胆碱浓度的增加而放松我-姓名（2 mM）。 (B类)PQ不影响外源性NO诱导的主动脉环舒张。在有或无2 mM PQ的情况下，用1μM苯肾上腺素收缩兔主动脉环（初始收缩），并随着NO浓度的增加而松弛。松弛用苯肾上腺素诱导的初始收缩的百分比表示。

图4
(A类)PQ诱导的细胞损伤在免疫刺激的巨噬细胞中增强。在细胞移植和PQ治疗24小时后，通过测量LDH释放来评估细胞损伤。 (B类)细胞混合诱导NO生成及PQ抑制NO生成。通过测量NO代谢物、亚硝酸盐和硝酸盐的积累，在细胞移植后24小时评估NOS2活性。巨噬细胞生长在24孔板中，并通过细胞混合治疗进行免疫刺激。用PQ（0.1 mM）或不用PQ处理未刺激（基底细胞）和活化（混合细胞）细胞。 (C类)一氧化氮介导的巨噬细胞损伤及其PQ的抑制作用。在DETA NONOate和PQ治疗24小时后，通过测量LDH释放来评估细胞损伤。 (D类)PQ不会改变DETA NONOate中NO代谢物的形成。通过测量亚硝酸盐和硝酸盐的积累，评估DETA NONOate和PQ处理24小时后NO的释放。巨噬细胞在24孔板中生长，并在存在或不存在0.1 mM PQ的情况下，用浓度增加的DETA NONOate处理。

图5
(A类)PQ处理可减少硝基酪氨酸的形成。通过Western blot分析，在细胞混合和PQ处理24小时后评估蛋白质硝化。巨噬细胞生长在24孔板中，并通过细胞混合治疗进行免疫刺激。用PQ（0.1 mM）或不用PQ处理未刺激（基底细胞）和活化（混合细胞）细胞。 (B类)cytomix和DETA NONOate处理对PQ介导的乌头糖灭活的差异效应。在细胞混合、DETA NONOate和PQ处理24小时后，在细胞裂解液中测量乌头酶活性。巨噬细胞生长在24孔板中，并用cytomix或250μM DETA NONOate处理。对照组、活化（细胞混合）组和DETA NONOate组接受或不接受PQ（0.1 mM）治疗。*表示与对照组有显著差异，*P（P）*< 0.05.

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