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核酸研究。2024年1月5日；52（D1）：D1438–D1449。
2023年10月28日在线发布。 数字对象标识：10.1093/nar/gkad944
预防性维修识别码：项目编号：10767925
采购管理信息：37897341

2024年IUPHAR/BPS药理学指南

西蒙·德·哈丁,通讯作者 简·F·阿姆斯特朗, 埃琳娜·法森达, 克里斯托弗·索桑, 史蒂芬·P·H·亚历山大,安东尼·达文波特,迈克尔·斯佩丁、和杰米·戴维斯
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

IUPHAR/BPS药理学指南（GtoPdb；https://www.guidetopharmacology.org)是一个开放存取的、由专家管理的在线数据库，为药理靶点及其推荐的实验配体提供了简明扼要的概述和关键参考。它包括3039个蛋白质靶点和12163个配体分子，包括批准的药物、小分子、肽和抗体。在这里，我们向资源报告了最近的发展，并描述了过去两年中六个数据库版本的内容扩展。本文的数据库更新部分侧重于与重大全球卫生挑战相关的两个领域。第一个是SARS-CoV-2冠状病毒-19，仍然是一个主要问题，我们描述了我们为扩展数据库以包括新的冠状病毒蛋白家族所做的努力。第二个领域是抗菌素耐药性，为此，我们与AntibioticDB合作，扩大了抗菌药物的覆盖面，这一合作通过GARDP的支持继续进行。我们还讨论了其他策展领域，并重点讨论了我们与PubChem等资源的外部联系，这些资源带来了重要的协同效应。

介绍

《药理学指南》（GtoPdb）由国际基础与临床药理学联合会（IUPHAR）和英国药理学学会（BPS）制定。它起源于IUPHAR-DB，这是2003年首次汇编的一个以前专注于受体和通道的资源(1–3)以及BPS《受体和通道指南》(4)这是一份比IUPHAR-DB最初涵盖的目标范围更广的纲要。这两种资源于2011年合并为《药物学指南》。在国际基础和临床药理学联合会命名和标准委员会的指导和监督下，合并资源继续扩大其目标家族和定量目标-目标相互作用的覆盖范围。总的来说，在其整个发展过程中，GtoPdb已经参与了来自109个NC-IUPHAR小组委员会的1000多名科学家的投入(5)目前，该数据库约有325名活跃贡献者。GtoPdb也是两年出版的《药理学简明指南》的来源，该指南是数据库的表格摘录，简要概述了近1900个人类药物靶点的关键特性，重点是选择性药理学(6).

该数据库的范围在威康信托基金资助的两个项目中扩大，以涵盖数据支持的可用药人类基因组(7)和免疫药理学。免疫学家可以通过专用门户网站IUPHAR免疫药理学指南（GtoImmuPdb；https://www.guidetoimmunopharmacology.org) (8–10). 最近的疟疾药理学指南（GtoMPdb；https://www.guidetomalariapolicity.org) (11)，由IUPHAR和疟疾药物合资公司（MMV；https://www.mmv.org). 我们最近资助的合作是与抗生素数据库（ADB；https://www.antibioticdb.com) (12)由全球抗生素研发伙伴关系（GARDP）支持；https://gardp.org网址/) (13,14). 抗生素耐药性是全球健康面临的最大威胁之一(https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance)据估计，每年有近130万人死于耐药细菌(15)这一数字超过了艾滋病毒和乳腺癌。抗生素数据库通过为未来研究和停用药物的再开发提供有价值的参考和起点，为早期研究和开发带来益处。我们与亚洲开发银行的合作为加强这两种资源提供了机会。一个目标是扩大GtoPdb中抗菌化合物的覆盖范围，并在这两种资源之间建立相互联系。通过这种合作关系，我们还将开发工具，以提高获得抗菌药理学的机会。

自2022年上次更新以来(16)我们发布了六个数据库版本。在本文中，我们描述了数据库中配体、靶点和相互作用的最新重要策展更新。作为我们与ADB合作的一部分，我们讨论了冠状病毒药理学和冠状病毒家族蛋白的扩展以及抗菌配体的具体工作。我们还描述了一些旨在确保GtoPdb保持公平兼容的方法，以及用户如何访问我们的数据。这包括GtoPdb如何与其他关键资源紧密集成，如ChEMBL(17,18)和PubChem(19)，我们将展示这如何为用户带来重要的附加值。

药物学数据库更新指南

内容和策划摘要

策展和数据库开发由GtoPdb策展团队领导(https://www.guidetopharmacology.org/about.jsp#策展)总部位于英国爱丁堡大学。我们专业而严格的策展方法涉及各个阶段的专业知识，并与NC-IUPHAR小组委员会合作进行。GtoPdb的优势在于其敏锐、独立和专业的管理，以及对独立来源验证数据的优先排序。GtoPdb的一个关键特性是新内容发布到实时网站的速度。我们每年提供四次发布，为我们的用户及时提供有关新治疗策略的信息。表​表11显示了GtoPdb最新版本（v2023.2，8月7日23日）中策划的靶点、配体和相互作用的摘要。为配合我们每半年一次的IUPHAR/BPS联合会议而编制的在线数据库报告提供了更多详细信息。在撰写本报告时，最新的报告涵盖2022年11月至2023年4月(https://doi.org/10.5281/zenodo.7915909).

表1。

2021.3版数据库中靶点、配体和相互作用的药物学数据计数指南（8月23日）

A.目标课堂内容。人类UniProtKB登录计数
GPCR公司399 (0)
核激素受体48（0）
催化受体253 (0)
离子通道278 (0)
运输工具555 (0)
酶类1246 (+31)
其他蛋白质229 (+13)
目标总数3039 (+44)
B.配体类别计数
合成有机物8551 (+958)
代谢物509 (-7)
内源性肽813 (+10)
其他肽，包括合成肽1494 (+73)
天然产物403 (+69)
抗体354 (+37)
无机物39 (0)
批准的药物1918 (+230)
退出的药物109（+21）
冠状病毒100 (+18)
抗菌药物471 (+168)
WHO基本清单301 (+19)
抗疟疾药136（+22）
带有INN的配体3311 (+427)
PubChem CID公司9852
PubChem SID公司12 163
配体总数12 163 (+1138)
C.交互计数
配体相互作用的人体靶点1947 (+100)
定量配体相互作用的人体靶点1695 (+99)
批准药物相互作用的人类靶点732 (+58)
批准药物相互作用的主要靶点*347 (+12)
具有靶相互作用的配体10 137 (+913)
定量相互作用配体（批准的药物）8959 (+798)1107 (+89)
临床使用总结配体（批准的药物）3494 (+489)1910 (+226)
绑定常量数51 346 (+1515)
工具书类43 997 (+2956)

*代谢物数量的减少是药物重新评估的结果。

**主要靶点表示主要的分子作用机制（MMOA）。该表包括与2022年更新数据的比较(16). 类别不是相互排斥的，靶点和配体可以分为多个。

括号中显示了2021.3（2021年9月）版本的更改。

配体

自上次更新以来(16)，我们在数据库中添加了1142个新的配体。表中总结了这些新增内容​表2。2。该表比较了我们之前更新的配体总数，并指出了GtoPdb中已管理的配体在表中类别下更新的位置。我们添加了16种抗疟疾化合物和142种抗菌化合物。在所有配体类别中，总共添加了158种新的批准药物。总的来说，67%（772）的新配体具有关于其与靶标相互作用的定量数据。

表2。

2023.2数据库版本（2023年8月）与2021.3版本（2021年9月）相比添加到GtoPdb的新配体摘要

新配体更新的配体配体总数（2023.2）配体总数（2021.3）
批准的药物1587219181688
世卫组织基本药物811301282
抗菌药物14226471303
具有定量相互作用数据的配体7722689598161
抗疟疾药166136114
所有配体1142-12 16311 025

“新配体”列显示每个类别的新配体计数更新后的配体'显示了现有配体的数量，这些配体已经在GtoPdb中管理，现在包括在类别中。

新配体来源于以下几个方面：

  • 作为我们NC-IUPHAR目标家族小组委员会数据库更新的一部分提交的配体（例如，2023年第二季度，在即将出版的2023/2024年简明药理学指南的编辑过程中，增加了约～80个配体）
  • 仔细监测过去条目密度较高的日记账。其中最重要的是《药物化学杂志》（Journal of Medicial Chemistry），在该杂志中，含铅化合物的SMILES对药物的管理特别有用。我们还监控社交媒体的相关新报纸。
  • 拟议INN清单中的新配体，以及下文所述的新靶点识别。馆长询问各种来源（PubChem、ChEMBL、专利、制药公司管道资源），以将INN映射到SMILES、公司研究代码、交互数据以及相关的临床潜力。
  • 作为我们与亚洲开发银行合作的一部分，策划了具有抗菌活性的新配体。
  • 对公开贩毒者的检查(https://drughunter.com)和Dalriada(https://dalriadatx.com/articles网站/)每月新的临床线索列表以及科学会议上的“首次披露”。只有当在体外活动是公开的（即使只有专利），我们用最终的期刊出版物更新我们的记录。
  • 从这些相同的资源中提取现有靶点的新配体。实例包括激酶抑制剂的新化学型、具有新的或替代作用机制的配体（例如作为小分子抑制剂或单克隆抗体的替代物的蛋白质降解分子，以及作为靶向疗法的突变选择性激酶抑制剂）、新的单克隆抗体（或抗体片段）具有改良作用（双特异性/三特异性、抗体药物结合物）和针对特定疾病的首个药物批准（例如抗C5单克隆抗体pozelimab，这是FDA授权用于治疗CHAPLE疾病的第一个治疗方案）。
  • 我们与Probes&Drugs数据库和Chemical Probes Portal（我们中的一位CS是该网站的审核人）的合作突出了我们感兴趣的新化合物(20).
  • BJP的作者指南规定了配体和靶点与最终在线HTML和PDF手稿中GtoPdb条目的链接。其中有一小部分被证明是新颖的，为此我们策划了一个新条目，作为作者提交过程的一部分，并使用最终的BJP PMID进行更新。

包括同行评审文献以外的选定来源，同时保持我们的管理严格性，这使得GtoPdb能够以比仅依赖已发表文章更快的速度积累新的配体数据。结合我们的季度GtoPdb发布时间表，我们的方法有助于在GtoPdb网站上和通过PubChem更新向更广泛的科学界快速传播基于证据的精心策划的药理学内容。

为了从论文和专利中提取化学，馆长使用了DECIMER等开放工具(https://decimal.ai/) (21)从2D化学图像和OPSIN生成SMILES（剑桥大学；https://opsin.ch.cam.ac.uk网站/) (22)将IUPAC名称转换为SMILES。对于定义为肽（包括毒液）或批准的治疗性多核苷酸的大分子，我们使用Sugar&Splice（NextMove Software；https://www.nextmovesoftware.com)生成SMILES。所有配体SMILES字符串都作为主要化学结构标识符输入到GtoPdb中，并用于将我们的配体映射到PubChem和ChEMBL，但我们还包括InChIs（字符串和键）以扩展互操作性和搜索选项。

目标

GtoPdb中的目标使用UniProtKB/SwissProt(23)登录作为其主要标识符，并被组织成层次化的目标系列。表​表1A1安培显示了GtoPdb中针对不同顶级目标类别策划的目标数量，共显示3039个目标，带有人类UniProtKB ID，自上次更新以来增加了44个（31个酶，13个其他蛋白质目标）。自上次NAR更新以来，GtoPdb中的一些新蛋白质靶点汇总如表所示​表3。三此外，9个新的靶ID被分配给细菌、疟疾和冠状病毒蛋白质。因此，这些非人类蛋白质缺乏用于表中计数的人类UniProtKB标识符​表1A1安培.

表3。

自我们上次NAR更新以来，GtoPdb中策划了30个新的蛋白质靶点，以及作为其活性调节剂发表的配体

GtoPdb标识蛋白质名称等级配体配体类型*建议用途
3203蛋白质酪氨酸磷酸酶非受体11型ENZ公司巴托罗非布不锈钢肿瘤学（第2阶段）
3199棕榈酰蛋白硫酯酶1ENZ公司ezurpimtrostat公司不锈钢肿瘤学；病毒感染（第2阶段）
3192凝血因子III，组织因子ENZ公司维多汀替索单抗模数转换器肿瘤学（第2阶段）
3239谷胱甘肽过氧化物酶4ENZ公司ML162型不锈钢肿瘤学
3235S相激酶相关蛋白2恩兹化合物14i[PMID:37204466]不锈钢肿瘤学
3234Cbl原癌基因BENZ公司C7683号不锈钢肿瘤学
3228泛素结合酶E2 D1ENZ公司EN450标准不锈钢肿瘤学
3230DNA聚合酶θENZ公司RP-6685型不锈钢肿瘤学
3224蛋白酪氨酸磷酸酶4A3ENZ公司JMS-053型不锈钢肿瘤学
3215CTP合成酶1恩兹化合物27[PMID:36449304]不锈钢肿瘤学
3210支链氨基酸转氨酶1恩兹069隔间不锈钢肿瘤学
3209泛素特异性肽酶8ENZ公司化合物61[PMID:36221183]不锈钢肿瘤学
3223泛素特异性肽酶21ENZ公司海湾-805不锈钢肿瘤学
3207磷酸二酯酶12ENZ公司化合物1[PMID:26055709]不锈钢病毒感染
3201糜蛋白酶样弹性蛋白酶2AENZ公司弹性蛋白酶抑制剂内源性肽微生物感染
3194HtrA丝氨酸肽酶1ENZ公司盖列金单抗单克隆抗体湿性AMD/地理性萎缩（2期）
3233F-box蛋白3ENZ公司BC-1215号不锈钢炎症性呼吸道疾病/损伤
3222羟基类固醇17-β脱氢酶13ENZ公司BI-3231型不锈钢非酒精性脂肪性肝炎
3211二酰基甘油O-酰基转移酶2ENZ公司欧维加他不锈钢非酒精性脂肪性肝炎（2期）
3245ATP柠檬酸裂解酶ENZ公司NDI-091143标准不锈钢代谢紊乱；肿瘤学
3205烟酰胺N-甲基转移酶ENZ公司NNMT抑制剂14[PMID:35904556]不锈钢代谢紊乱；肿瘤学
3236酮己激酶ENZ公司PF-06835919型不锈钢代谢紊乱
3200选择素E（CD62E）操作骚乱者糖类拟南芥肿瘤学（3期）；新冠肺炎（1/2期）
3212叶酸受体操作mirvetuximab索拉夫坦模数转换器肿瘤学（3期）
3195簇蛋白操作索特瓦塔玛单克隆抗体肿瘤学（第2阶段）
3240TEA域转录因子1操作GNE-7883不锈钢肿瘤学
3237axin 2操作CW85319不锈钢肿瘤学
3232BCL3转录辅激活子操作BCL3抑制剂JS6不锈钢肿瘤学
3213隔离体1操作YTK-2205年不锈钢蛋白质病
3196转铁蛋白受体（CD71）操作帕比纳福斯普·阿尔法融合蛋白；通过与抗CD71 Fab片段融合介导的靶向中枢神经系统递送的依杜罗酸2-硫酸酯酶酶替代疗法MPS II型（第3阶段）

*配体类型缩写：ADC（抗体药物结合物）、AMD（年龄相关性黄斑变性）、CNS（中枢神经系统）、ENZ（酶）、mAb（单克隆抗体）、MPS（粘多糖病）、OP（其他蛋白靶点）、ssm（合成小分子）。

建议的临床应用见“建议用途”栏。大多数配体是实验工具或临床前电极。那些处于临床发展阶段的患者的最大发展阶段如括号所示。

GtoPdb的关键目标之一是提供关于批准药物的人体靶点的信息。在建立GtoPdb时，主要靶组是GPCR、离子通道、核激素受体、催化受体、转运蛋白和酶。随着新的蛋白质靶点的出现，而这些靶点并不“适合”这些类别，添加了“其他蛋白质靶点”部分。酶部分已经扩展到包括激酶和蛋白酶家族以及以前未列出的酶，作为特定疾病的易控制靶点。酶部分也发生了变化，扩展到激酶和蛋白酶家族，部分反映了针对这些重要靶点的临床化合物的增加(24,25). 一般来说，当有确凿证据表明在治疗相关浓度和伴随的直接药理调节时，GtoPdb管理人会添加新的蛋白质靶点体内暗示潜在临床实用性的数据。这些新的蛋白质靶点是从许多来源中提取的：

  • 同行评审的文献，包括初级药物化学期刊、临床和治疗期刊，是数据管理的主要资源。
  • 来自专利，其中包括通过我们与BindingDB的非正式合作向我们建议的专利(26).
  • 世卫组织每年发布两份拟议的INN清单，通过为每种化合物提供的行动机制确定新的目标。

交互数据

定量交互是GtoPdb中数据的基石。表​表1C1个研究表明，在1947个人类蛋白靶点中，每个靶点都至少存在一个精心策划的配体相互作用，其中1695个靶点具有定量结合数据。用定量结合数据对批准的药物进行人体靶点分析表明，有732种相互作用，其中347种是蛋白质是药物的主要靶点。硫化集中在最有效和最具特征的化合物上，通常每张纸上都有一种。每个单独的配体-目标相互作用都有一个值和一个参数，如主要参考记录的那样。GtoPdb中总共有22330个定量相互作用数据点，涵盖8000多个精选配体。GtoPdb中交互数据的分析表明，～70%（15492）是pIC50或pKi值。图​图11使用Highcharts JS(https://www.highcharts.com)绘制方框图，总结涉及不同配体类型的GtoPdb相互作用数据的pIC50值。这表明抗体的pIC50中位数最高（9.15），也具有最高的四分位间距（8.32–10.05），并且显示出最小的方差。肽的平均pIC50为8.11，合成有机配体为7.48，批准的药物为7.23，代谢物为6.30，天然产物为6.20。价值观在天然产品集团中的传播最广。图​图22总结了涉及不同蛋白质靶类的相互作用的pIC50值。GPCR（7.81）和催化受体（7.92）的中位pIC50四分位范围最高，离子通道（6.00）的最低，离子通道的分布也最广。pIC50分布表明GtoPdb在不同靶类和配体分类下的活性值分布。例如，这些可以用于比较批准的药物活性分布与正在研究的化合物。识别低于批准药物分布范围的化合物可能表明那些不太可能证明有效的化合物，并为不进一步取得进展提供了理由。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为gkad944fig1.jpg

GtoPdb中配体类型的pIC50提取值的方框图汇总。该图显示了六个数据系列，每个数据系列针对不同的配体类型。每个系列总结了涉及该类型配体的相互作用的pIC50值。最小和最大晶须设置为1.5*IQR（四分位范围）。使用Highcharts JS编制图表(https://www.highcharts.com).

保存图片、插图等的外部文件。对象名为gkad944fig2.jpg

GtoPdb中目标类的提取pIC50值的方框图摘要。该图显示了六个数据系列，每个数据系列针对不同的目标类。每个系列总结了涉及该类目标的交互的pIC50值。最小和最大晶须设置为1.5*IQR（四分位范围）。使用Highcharts JS编制图表(https://www.highcharts.com).

冠状病毒药理学

GtoPdb冠状病毒信息页面(https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/CoronavirusForward网站)成立于2020年初，是IUPHAR的一个空间，用于存储与SARS-CoV-2抗病毒药物和新冠肺炎药物治疗的科学和临床进展相关的可靠信息(16). 由于疫苗接种计划的成功，以及通过国际RECOVERY临床试验等随机对照试验，确定了治疗严重新型冠状病毒肺炎的有效药物，这种发展的紧迫性已经减弱(https://www.recoverytrial.net网站/). 然而，GtoPdb馆长确实继续监测药物化学和临床文献，审查专利并探索其他来源（例如，开放的冠肺炎药物发现项目“冠肺炎登月计划”https://postera.ai/moonshot/;WHO INN推荐的特定于COVID的毒剂清单https://www.who.int/teams/health-product-and-policy-standards/inn/inn-lists)当数据符合我们的治疗标准时，添加新的配体和治疗靶点。

根据已发表抑制剂的数量判断，最受追捧的冠状病毒靶蛋白仍然是3C-like（main）蛋白酶（Mpro）和RNA-dependent RNA聚合酶（RdRP），尽管一些研究小组已经开发了病毒第二种蛋白酶的工具抑制剂木瓜蛋白酶（PLpro）(27–29). GtoPdb目前已策划了130种Mpro抑制剂，包括已批准的药物nirmatrevir（Paxlovid®中的Mpro抑制剂）和ensitrelvir。这些都有来自论文和/或专利的交互数据。还包括一组精选的X射线晶体结构，显示抑制剂与Mpro的络合物。代表性的Mpro-PROTAC降解剂分子是从专利（US11530195B1，US11518759B1）中提取出来的，作为提供抗SARS-CoV-2活性的新方法。GtoPdb数据集包含五种RdRP抑制剂的结构，其中只有一种雷德西韦被美国FDA和欧盟EMA批准用于临床。我们与BindingDB在CoV-2靶点管理方面保持积极合作，BindingDB主要从专利中管理SAR（例如Mpro抑制剂）(26). 这意味着我们可以为我们的Mpro抑制剂添加专利号指针，BindingDB在这里策划了完整的SAR集。例如，我们在我们的nirmatrelvir条目中包含了对WO2021250648的引用，BindingDB从US11351149中找到了示例13，其中包含95个管理的Ki值https://www.bindingdb.org/jsp/dbsearch/PrimarySearch_ki.jsp？tag=entry&entryid=10640.

最初的研究目标是开发抗病毒药物和治疗新型冠状病毒（COVID-19）无数症状的疗法。深入研究了潜在的生物机制和个体因素，这些因素导致了发生严重新冠肺炎的风险和易感性；人们了解了很多，但仍有许多未知之处。鉴于SARS-CoV-2感染（长冠肺炎）后长期衰弱性疾病的预测流行率，我们对可能的治疗进行的监测包括识别长冠肺炎的相关机制(30,31)以及如何通过药物干预改善这些症状。在撰写本文时，长期新冠肺炎的诊断和治疗选择有限，涉及药物干预的临床研究很少，长期新冠肺炎研究的资金也受到限制(32).

抗生素数据库/GARDP合作

GtoPdb一直与抗生素DB（ADB；https://www.antibioticdb.com) (12)自2019年起。这种相互作用提高了GtoPdb中抗菌化合物的覆盖率，并为ADB中的抗菌化合物提供了化学和药理学。在最初阶段，我们进行了一项管理工作，以绘制ADB中的化合物与GtoPdb中的配体之间的映射，通常是通过名称、PubChem CID和SMILES标识符映射的组合来完成的。我们还在ADB中添加了GtoPdb中没有的抗菌药物，并且达到了我们的入选门槛。GtoPdb中的每个新抗菌配体条目都是手动整理的，以包括外部数据库链接、作用机制信息、临床批准状态和与配体对病原体的抗菌效力相关的生物活性数据。如表所示​表11由于这次管理工作，GtoPdb中现在有471种配体被标记为“抗菌”，自上次更新以来，增加了168种配体（表​（表2）。2). 通过在GtoPdb配体摘要页面和ADB化合物记录之间建立直接链接，该合作也带来了附加值。合作仍在继续，计划开发一个定制门户，供用户访问与抗菌药理学最相关的数据。爱丁堡的策展和开发团队还与亚洲开发银行合作，重建其网站的前端。

药理学网站更新指南

公平和机器可读下载

以简单的可重用格式提供数据对于确保GtoPDB符合FAIR（可查找、可访问、可互操作、可重用）至关重要(33). 公平原则除了支持个人重用数据外，还强调提高机器自动查找和使用数据的能力。GtoPdb确保其符合FAIR，以便其数据和资源能够在支持和改进药理学研究及其他方面的知识方面发挥最大效益，并且是一种命名的FAIR共享资源(https://fairsharing.org/fairsharing.f1dv0) (34).

GtoPdb下载页面(https://www.guideopharmagology.org/download.jsp)提供GtoPdb目标、配体、交互等的逗号分隔和制表符分隔文件（与多个电子表格包兼容）。在整个站点中，我们还添加了其他按钮，允许用户下载特定的数据集。平均每月从GtoPdb～360次下载数据文件。我们还提供了整个数据库的PostgreSQL转储文件。我们继续填充内源性/天然配体配对文件。该文件包含所有被认为是内源性的配体和配体亚单位及其相互作用的蛋白质靶点。该文件包括配体和目标UniProtKB和Ensembl ID，还包括配体等级效力的指示以及任何更详细的策展评论。还添加了一个单独的文件，其中包括内源性配体-靶点配对的定量相互作用数据。这种性质的下载提供了GtoPdb数据的有用视图，通过GPCRdb的使用突出显示(35,36)支持开发新的GPCR配体资源(37). 提供上述不同的机器可读选项，使我们严格的数据管理输出可用于人工智能（AI）开发(38).

化学品搜索

我们已经更新了化学结构搜索(https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/chemSearch.jsp#structureSearch)现在使用化学开发工具包（CDK）(https://cdk.github.io/)以增强相似性搜索。CDK是一个用于处理化学信息的免费开源模块化Java库的集合(39).

药理学使用和连接指南

网站使用和影响

GtoPdb是一个开放获取的免费资源，旨在提供药物作用基础基础科学的准确信息，以支持研究和教育。用户仍然可以很好地访问它，我们可以通过谷歌分析进行跟踪。在截至2023年3月29日的12个月内，该网站每月平均有约36960名用户参加约52425次会议，平均每月有146694次页面浏览。尽管GtoPdb的访问主要由美国、中国、英国和印度（约56%的用户）控制，但访问来自全球各地。在截至2023年3月29日的12个月内，共有69个国家举办了500多场会议。我们最新的两份NAR数据库报告（2020年和2022年）(11,16)根据欧洲PubMed Central影响统计数据，共获得121次引用，Altmetric得分为23。

外部链接

GtoPdb与MMV合作开发了IUPHAR/BPS疟疾药理学指南，使疟疾研究界能够公开、优化地访问已发布的疟疾药理学数据(16,40). 如前所述，我们目前还与GARDP和抗生素数据库合作。除了这些更正式的合作之外，GtoPdb还与其他资源保持着大量联系，其中许多资源在交叉链接方面是对等的。值得注意的是，我们与PubChem的链接稍后将进行详细讨论(19)我们在每次数据库发布后提交物质。我们还与中欧工商管理学院有着密切的联系(17,18)，使用ChEMBL数据补充我们的药理学搜索和配体活性图表。就相互连通性而言，ChEMBL化学记录包括通过EBI UniChem资源与GtoPdb配体的链接(https://www.ebi.ac.uk/unichem) (41). 我们将所有目标链接到UniProtKB(23)作为主要标识符（除了病毒多蛋白外，我们提供了实际用于筛选分析的TrEMBL靶向切除序列）。我们在每次数据库发布时都向UniProtKB提交一个交叉引用文件，并将大纲作为其六个化学数据库链接集之一提供(https://www.uniprot.org/database？查询=*facets=category_exact%3Chemistry+数据库)，因此在搜索UniProtKB时可以通过“药理学指南”进行筛选。我们与HGNC长期合作(42)共同命名兴趣，以及我们坚持将HGNC批准的人类基因符号和名称映射到NC-IUPHAR命名。

此外，我们还建立了更多专业资源之间的联系，例如前面提到的GPCRdb、Reactome(43)代谢物+途径和溶质载体的RESOLUTE(44).

GtoPdb通过其链接实用程序向NCBI提交数据，该实用程序对我们的PMID进行索引(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/？term=loprovguidphart[新加坡银行])与基因、核苷酸和蛋白质的其他链接。我们还向欧洲PMC提交(https://europepmc.org/)通过外部链接服务(https://europepmc.org/实验室链接). 使用该服务，可以从欧洲PMC文章中添加到相关GtoPdb靶点和配体数据的链接，其中文章引用了GtoPdb2中精心策划的药理作用。8198篇带有GtoPdb数据链接的欧洲PMC文章的完整列表（在撰写本文时）可以从https://europepmc.org/search？query=%28LABS_PUBS%3A%221969%22%29

只要我们与其他资源有关联，我们就会与相关团队保持联系，并尽最大努力确保定期更新这些资源。这包括提供要拾取的ftp文件，但可能存在同步延迟。例如，我们的目标交叉引用每两个月在UniProt中更新一次，可能会覆盖多个GtoPdb版本。

公共化学

GtoPdb配体提交和随后的PubChem数据集成产生的强大实用程序(19)和其他NCBI资源(45)，已描述(8). PubChem Substances（SIDs）是社区提交的含有分子信息的结构。PubChem将来自不同SID的独特化学结构合并为PubChem-Compounds（CID）。使用PubChem Substance界面，2023.2版本中最新的GtoPdb条目将Substance Identifier（SID）计数增加到12173，如图所示​图3A3A级通过使用源术语“IUPHAR/BPS PHARACOLOGY指南”搜索PubChem。此查询还表明PubChem-Compound（CID）计数为10 038。这两个总数之间的差异是因为一些配体SID太大，无法形成CID，因为它们超过了化学结构规范的上限（约70个氨基酸或核苷酸聚合单元）（我们最大的CID是阿糖胞苷，一种寡脱氧核苷酸TLR9激动剂，分子量为7707）。因此，这些2135个SID-only配体包括抗体、其他蛋白质配体，以及没有CID和不易转化为SMILES的异常化学修饰的较大肽和多核苷酸。从至少有一个SID的10038个CID中可以看出以下统计数据。其中91个GtoPdb是PubChem 1.16亿CID中的单一提交者。这种独特性有几个原因，其中最主要的是我们的高发布频率（例如，自2023年4月以来增加了66个）。另一个原因是与2023年之前的约25个高MW肽和核苷酸条目相关的异构体复杂性，其中一些可能具有来自其他提交者的具有不同异构体分配的CID。我们一直在扩展配体标记，以便用户能够检索和比较本博客文章中描述的特别感兴趣的集合https://cdsouthan.blogspot.com/2022/11/guide-to-harmacology-selectable.html).

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PubChem中的药理学数据指南。面板A显示了PubChem上主要搜索“IUPHAR/BPS PHARACOLOGY指南”的结果。面板B显示了从PubChem物质中搜索药理学化合物指南的结果，该指南自2020年起提供，标记有我们批准的药物和抗体类别。使用的完整查询是（（（‘UPHAR/BPS药理学指南’[SourceName]）和‘gtopdb_approved’[Comment]）和’gtopdb_antibody’[Comment]）和（‘2020/01/01〃[AvailableDate]：‘3000’[Available Date]）。

表中显示了五种不同标签的选择​表4。4。批准的药物包括186种SID-only条目。其中113种是抗体，不同的是大肽或多核苷酸。类似地，免疫药理学SID包括173种抗体，但抗疟药物只有两种，即美帕珠单抗和CIS43抗体。我们的内容查询可以组合为布尔操作（就像任何PubChem接口查询一样）。结果如图所示​图3B3B公司显示了“批准药物”、“抗体”和“2020年1月1日后可用”组合查询的结果。图​图44显示了三个查询的Venn交集，在本例中为“批准药物”、“抗体”和“免疫药理学”。网络工具Venny(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny网站/)对于隔离和分析特定于段的列表特别有用。GtoPdb的CID条目可以与100个其他数据源一起浏览、查询、筛选和交叉（即查找其他CID集合之间的通用条目）。PubChem还添加了共生建议(46).

表4。

PubChem中GtoPdb标记配体的计数（2023年8月），使用选定的物质查询（第2列）

配体类型查询*SID计数CID计数
批准的药物gtopdb_批准[意见]19181698
免疫药理学gtopdb_immuno[评论]1410983
抗疟疾gtopdb_malaria[评论]136134
抗菌剂gtopdb_抗菌剂[备注]469468
抗体gtopdb_antibody[注释]3540
天然产物gtopdb自然产品[评论]311301

*核准药物“UPHAR/BPS药理学指南”[源名称]和“gtopdb_approved”[注释]的查询格式示例。

CID编号通过“查找相关数据”>“数据库”>“PubChem化合物”>“公共化学相同化合物”>CID计数和显示来检索（即SID>CID转换）。

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维恩图显示了配体PubChem SID在批准药物、抗体和《免疫药理学指南》记录之间的交叉点。使用Venny绘制的图表(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny网站/).

与其他资源的比较

比较GtoPdb和ChEMBL是有用的(17)和BindingDB对用户的互补性。虽然各个资源的数据模型和查询功能存在差异，但可以进行内容比较，因为这三个资源都提交给PubChem，并且在UniProtKB中具有目标交叉引用。图​图55显示了GtoPdb、ChEMBL和BindingDB之间PubChem CID和UniProtKB的比较。大约23%的GtoPdb化合物与ChEMBL不重叠。ChEMBL从论文中提取所有测定数据，包括ADMET测定，而GtoPdb通常只提取先导化合物，但也会对报道的二级靶标活性进行筛选。与BindingDB相比，36%的GtoPdb化合物没有重叠。BindingDB的独特性主要在于其专利管理；它还与ChEMBL进行了安排，从中只包含单个蛋白质目标映射数据。GtoPdb目标与ChEMBL和BindingDB都有大量重叠，GtoPdb中有206个不在ChEMPL中，349个不在BindingDB中。

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显示PubChem CID比较的文氏图(A类)和UniProtKB标识符(B类)GtoPdb、ChEMBL和BindingDB之间。CID计数是使用高级PubChem化合物搜索进行的(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccound网站)，在查询中指定源名称（即“IUPHAR/BPS PHARACOLOGY指南”[SourceName]而不是“ChEMBL”[SourceName]）。UniProtKB计数取自UniProt知识库高级搜索，过滤交叉引用>化学数据库（即。https://www.uniprot.org/uniprotkb？query=%28database%3Aguidetopharmacology%29+NOT+%28数据库%3Chembl%29). 这些交叉引用的更新频率可能因源而异。

未来的方向

通过GARDP的资助，我们将建立一个新的门户网站，类似于《疟疾药理学指南》，将用户引导到数据库中的抗菌/抗菌内容。例如，我们正在根据抗生素分类对抗菌数据进行分类，并提供与GARDP REVIVE百科全书的链接(https://recove.gardp.org/resources/encyclopedia/). 我们将继续衡量数据库对全球科学界的影响和价值。最近的一个重大发展是尚未经过同行审查的预印本数量迅速增加，特别是SARS-CoV-2和COVID-19的报告结果。我们的目标是通过跟踪数据库中预印本的包含情况，以及后续审查的论文是否已发布或撤回，保持高标准的策展。有机会支持和/或赞助《药理学指南》，如果有兴趣，请联系seiruqne的gro.ygolocamrahpotediug.

数据访问

GtoPdb、GtoImmuPdb和GtoMPdb可在线访问https://www.guidetopharmacology.org,https://www.guidetoimmunopharmacology.org和https://www.guidetomalariapolicity.org分别是。所有这三种资源都是在开放数据共享开放数据库许可证（ODbL）下获得许可的(https://www.opendatacommons.org/licenses/odbl/)内容根据知识共享署名共享4.0国际（CC BY-SA 4.0，https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/). 有关链接到我们以及访问和下载数据的建议如下：https://www.guidetopharmacology.org/linking.jsp.GtoPdb的目标是每年发布3到4个公共数据库；本文中报告的数据摘要和统计数据来自2023.2版（2023年7月/8月）。我们的下载页面（可从https://www.guidetopharmacology.org/downloads.jsp)提供了完整PostgreSQL数据库的转储文件，以及针对靶点、配体、相互作用、肽、内源性/天然配体和具有主要靶点的批准药物、配体ID映射、配体SDF文件和RDF平面文件的几个特定下载文件。我们的REST web服务可在https://www.guidetopharmacology.org/webServices.jsp并提供对JavaScript Object Notation（JSON）格式数据的计算访问。

引用资源

本出版物取代了之前引用此资源的所有论文。特定目标页面的引文建议出现在网站上。请参考第一次提到的我们的资源（IUPHAR/BPS药理学指南、IUPHAR免疫药理学指南和IUPHAR/MMV疟疾药理学指南），包括大写字母。对于后续缩写，请使用GtoPdb、GtoImmuPdb和GtoMPdb，指定发行版本号（可在我们的“关于”页面上找到-https://www.guidetopharmacology.org/about.jsp#内容).

致谢

作者希望感谢NC-IUPHAR所有成员的持续支持(https://www.guidetopharmacology.org/nciuphar.jsp#会员). 这包括以下非当前作者的成员。A.Christopoulos、D.Fabbro、J.Cidlowski、K.Kaibuchi、Y.Kanai、F.Levi-Schaffer、E.H.Ohlstein、J.A.Peters、A.Phipps、J.Striessnig、T.Wurch。我们还感谢NC-IUPHAR小组委员会和CGTP贡献者的全球网络（所有小组委员会成员和贡献者的完整列表可以在https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ContributorListForward网站). 我们还要感谢之前的馆长和数据库工作人员(https://www.guidetopharmacology.org/about.jsp#策展).

除了我们的主要资金外，我们还感谢美国药理学和实验治疗学会（ASPET）、施维雅实验室和爱丁堡大学的赞助。

我们感谢O.P.Buneman在制作CGTP过程中提供的技术建议和帮助；Laura Piddock、Jack Stone、Maria Laura Ciusa、Alex O'Neill、Luiza Galarion、Ursula Theuretzbacher在推进抗生素数据库和GtoPdb之间的合作方面所做的工作；BindingDB的Michael Gilson教授和Tiqing Lui就SARS-CoV-2目标进行合作。

为了开放访问，作者已将CC BY公共版权许可证应用于本次提交的任何作者接受的手稿版本。

GtoPdb是ELIXIR-UK节点服务之一，以人类健康和疾病战略为主题(https://elixiruknode.org/人类健康与疾病/).

参与者信息

西蒙·德·哈丁，英国爱丁堡大学生物医学系发现脑科学中心，爱丁堡EH8 9XD。

简·F·阿姆斯特朗，英国爱丁堡大学生物医学系发现脑科学中心，爱丁堡EH8 9XD。

埃琳娜·法森达，英国爱丁堡大学生物医学系发现脑科学中心，爱丁堡EH8 9XD。

克里斯托弗·索桑，英国爱丁堡大学生物医学系发现脑科学中心，爱丁堡EH8 9XD。

史蒂芬·P·H·亚历山大，诺丁汉大学医学院生命科学学院，英国诺丁汉NG7 2UH。

Anthony P Davenport，实验医学与免疫治疗，剑桥大学，剑桥CB2 0QQ，英国。

迈克尔·斯佩丁，Speding Research Solutions SAS，法国Le Vésinet 78110。

杰米·A·戴维斯，英国爱丁堡大学生物医学系发现脑科学中心，爱丁堡EH8 9XD。

基金

国际基础和临床药理学联合会；英国药理学学会[MED791；进行中]；GARDP【c-12440474；正在进行】；疟疾药物研究（疟疾药理学指南）[CT-5535；截至2020年9月]；英国抗生素研究[ANTSRG 02/2019；截止2020年11月]；Wellcome Trust（免疫药理学指南）[108420/Z/15/Z；截至2018年10月]；美国药理学和实验治疗学会；施维雅实验室；和爱丁堡大学；爱丁堡大学威康信托机构战略支持基金。

利益冲突声明。未声明。

工具书类

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文章来自核酸研究由以下人员提供牛津大学出版社