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Theor Popul生物。作者手稿；PMC 2022年7月10日提供。
以最终编辑形式发布为：
大众生物学理论。2020年4月；132: 24–32.
2020年2月3日在线发布。 数字对象标识：2016年10月10日/j.tpb.2020.01.005
预防性维修识别码：PMC9271362
美国国立卫生研究院：美国国家卫生研究院1803027
PMID：32027879

年龄结构模型中人口统计学真实死亡率表对疫苗接种策略的影响

冯志兰,a、，b条 叶娟·冯,c（c）和约翰·格拉瑟日期：，*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

由于人口现实主义使分析复杂化，数学建模者要么忽略人口统计学，要么简化假设（例如出生和死亡相等）。但人口统计学上的差异，可能最显著的是死亡率。我们建立了一个年龄分层的人口模型，包括出生、死亡、老龄化和年龄组之间的混合。该模型包括I型和II型死亡率作为特殊病例。我们使用了梯度法(Feng等人，2015年,2017)探讨死亡率模式对缓解麻疹和风疹等疫苗可预防疾病的最佳战略的影响，国际社会已将其作为根除目标。确定最佳疫苗分配以减少有效繁殖数量R（右）v（v）在各种场景下都会出现。对具有不同死亡率的模型进行了数值模拟，以确定疫苗接种对疾病发病率的长期影响。我们的结论是，最佳疫苗接种策略和疫苗接种的长期效果可能取决于人口统计学假设。

关键词：年龄结构流行病学模型，非随机混合，最佳接种策略，现实人口学

1 介绍

异质宿主种群的元种群模型，特别是成员非随机混合的宿主种群，具有基本的繁殖数，R（右）0，这可能比同质宿主种群模型中的数值大得多(Glasser等人，2016年). 同样的差异也存在于有效的繁殖数量中，R（右）v（v），源自这些模型。当考虑接种疫苗等控制措施时，R（右）v（v）是表示几个子群体中努力水平的参数的函数。Feng等人（2015）和Feng等人（2017）结果表明，可通过以下梯度确定亚群体之间的最佳疫苗分配R（右）v（v）（其多元偏导数）。

The meta-population model ofFeng等人（2017）考虑人口异质性，但不区分出生/移民/老龄化和死亡/移民/老年化，在这方面年龄组可能不同。本文考虑的模型包括出生、死亡和老龄化，但不包括移民/移民，移民/移民可以通过混合函数隐式建模。此外，我们考虑了I型和II型死亡率模型（即死亡仅发生在最后一个年龄组或所有年龄组的固定比率），这可能分别更适合于发达国家和发展中国家。这种灵活性可能需要用于评估疫苗接种计划，以消除来自不同死亡率国家的病原体，从而实现全球根除。

利用下一代矩阵（NGM）方法导出了具有一般死亡率模型的有效再生数。由于优先混合、老化和异质接种覆盖率等复杂性，NGM的元素涉及长表达。为了确保它们具有生物学意义，我们对它们的组成量提供了直观的解释，有助于理解各种复杂性如何影响R（右）v（v）我们探讨了死亡率时间表对最佳接种策略的影响以及接种疫苗对发病率的长期影响。结果表明，在某些情况下，死亡率时间表可能会产生影响。

本文组织如下。在第2节，我们建立了一个具有年龄依赖性生育率和死亡率的SEIR型年龄结构元人口模型，其中包括I型和II型死亡率作为特例。有效繁殖数的推导包括在第3节此外，还提供了下一代矩阵元素的直观解释，这些元素因人口统计过程而变得复杂。在第4节针对不同死亡率的麻疹，我们提出了基于梯度法的最优接种策略。本节还包括对I型和II型死亡率模型以及疫苗接种对通过数值模拟确定的发病率的长期影响的最佳疫苗分配进行比较。我们在第5节。

2 模型的制定

本文考虑的荟萃人口模型包括n个成员易感的亚人群（或群体）S公司我，暴露（已感染，但尚未感染）E类我，传染性我我、或已删除R（右）我从感染过程中（通过免疫或自然获得的免疫）。群体的人口规模我表示为N个我=S公司我+E类我+我我+R（右）我总人口规模为

N个=N个1+N个2+⋯+N个n个。

对于没有疾病和疫苗接种的人口动态，我们采用了以下框架赫斯科特（2000）其中，从具有连续年龄的偏微分方程组导出了具有年龄结构的人口的常微分方程模型(u个). 在他的推导中n个年龄组由时间间隔定义[u个我−1,u个我)，其中0=u个0<u个1<u个2< ⋯ <u个n个−1<u个n个=∞，且人均不同年龄组的生育率和死亡率我常数表示为（f）我和μ我分别是。让θ我表示人们退出年龄组的比率我由于年龄增长（即来自群体的年龄我到我+1）带有θn个= 0. 假设人口已达到稳定的年龄分布，且增长率不变ρ.然后N个我(吨) =e（电子）ρtP（P）我，其中P（P）我常数是否满足要求

P（P）我+1=θ我P（P）我θ我+1+μ我+1+ρ,对于1≤我≤n个。
(1)

常量P（P）1等于N个1（0）假设

∑我=1n个（f）我N个我=(θ1+μ1+ρ)N个1,

因为它导致了方程N个1′=ρN个1.因为N个1(吨) =e（电子）ρtN个1(0),P（P）1=N个1(0).

对于稳定的年龄分布P（P）我生存，生育(（f）我)，死亡率(μ我)，老化(θ我)、和增长(ρ)费率必须满足以下约束(Hethcote，2000年)以下为：

（f）1+（f）2θ1θ2+μ2+ρ+⋯+（f）n个θn个−1⋯θ1(θn个+μn个+ρ)⋯(θ2+μ2+ρ)θ1+μ1+ρ=1。
(2)

因此，对于给定的生育率、死亡率和老龄化率，等式（2）可以用来确定增长率ρ.如果ρ为负数、0或正数时，种群的大小分别随着时间的推移而减少、恒定或增加。精确的公式θ我是θ我= (μ我+ρ)/（经验[(μ我+ρ)(u个我−u个我−1)]−1），但当μ我和ρ很小，近似值θ我= 1/(u个我−u个我−1)对于老化率可以使用。

对于相应的SEIR模型，假设所有新生个体都易感，并且σ免疫接种。那么方程组是

S公司1′=(1−σ)(θ1+μ1+ρ)e（电子）ρ吨P（P）1−(λ1+θ1+μ1+χ1)S公司1,S公司我′=θ我−1S公司我−1−(λ我+θ我+μ我+χ我)S公司我,1<我≤n个,E类1′=λ1S公司1−(α+θ1+μ1)E类1,E类我′=θ我−1E类我−1+λ我S公司我−(α+θ我+μ我)E类我,1<我≤n个,我1′=αE类1−(γ+θ1+μ1)我1,我我′=θ我−1我我−1+αE类我−(γ+θ我+μ我)我我,1<我≤n个,R（右）1′=σ(θ1+μ1+ρ)e（电子）ρ吨P（P）1+γ我1+χ1S公司1−(θ1+μ1)R（右）1,R（右）我′=θ我−1R（右）我−1+γ我我+χ我S公司我−(θ我+μ我)R（右）我,1<我≤n个,
(3)

哪里α是潜伏期（感染前）的倒数，γ是回收率，以及χ我是群体中易感人群的接种率我易感人群中的感染力或感染危险率为

λ我=一我β我∑j=1n个c（c）我j我jN个j,1≤我≤n个,
(4)

哪里一我是人均接触率，β我是在接触感染者时感染的概率，c（c）伊吉是我与j第，和我j/N个j是随机遇到子群体成员的概率j具有传染性。在本文中，我们将考虑Jacquez等人（1988年）谁修改了诺德的说法(诺尔德，1980年)，定义为

c（c）我j=ϵ我δ我j+(1−ϵ我)克j,克j=(1−ϵj)一jP（P）j∑k个(1−ϵk个)一k个P（P）k个,
(5)

其中ϵ我是为自己的组保留的联系人的一部分（称为首选项），以及δ伊吉是Kroneckerδ（当我=j否则为0）。功能克j描述了随机混合（即与未保留触点成比例，[1−ϵj]一jP（P）j). 与此模型对应的转换图如所示图1。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-1803027-f0001.jpg

这种人口统计学上的真实传播模型的过渡图。每个流行病学类别都有n个具有转换率的子组（水平流）θ我由于老化。

出生选择的一般性（f）我和死亡率μ我允许人口模型涵盖年龄相关的生育率和死亡率，包括I型和II型死亡率。对于I型死亡率，假设寿命固定在最大年龄u个最大值之后每个人都死了；即。，μ我全部=0我<n个和μn个=∞（或较大值）。对于II型死亡率，假设所有年龄组具有相同的常数人均死亡率μ我=μ，其中1/μ对应于平均寿命。

约束条件(2)可以用生物学上相关的量来表示。让τ我表示年龄组中的平均逗留时间我和ϕ我表示从组中老化的概率我到我+1；即。，

τ我(ρ)=1θ我+μ我+ρ,ϕ我(ρ)=θ我θ我+μ我+ρ,1≤我≤n个。

请注意Φj(ρ)=∏我=1j−1ϕ我(ρ)（带有Φ1=1）表示一个人从第1组到第1组的年龄概率j因此，等式（2）可以重写为

∑j=1n个（f）jΦj(ρ)τj(ρ)=1。
(6)

表达式(6)使病情在生物学上更加透明。什么时候？ρ=0，左侧为种群繁殖数

R（右）第页o（o）第页=∑j=1n个（f）jΦj(0)τj(0)。

显然，R（右）第页o（o）第页当且仅当人口保持不变（即增长率）时等于1ρ=0），以及R（右）第页o（o）第页>1(<1)如果ρ> 0 (< 0).

考虑分数x个我(吨)=S公司我(吨)e（电子）ρ吨P（P）我,年我(吨)=E类我(吨)e（电子）ρ吨P（P）我,z（z）我(吨)=我我(吨)e（电子）ρ吨P（P）我，并让第页伊吉=P（P）我/P（P）j表示子群体的比率我和j然后是系统方程式（3）成为

x个1′=(1−σ)(θ1+μ1+ρ)−(λ1+θ1+μ1+ρ+χ1)x个1,x个我′=第页(我−1)我θ我−1x个我−1−(λ我+θ我+μ我+ρ+χ我)x个我,1<我≤n个,年1′=λ1x个1−(α+θ1+μ1+ρ)年1,年我′=第页(我−1)我θ我−1年我−1+λ我x个我−(α+θ我+μ我+ρ)年我,1<我≤n个,z（z）1′=α年1−(γ+θ1+μ1+ρ)z（z）1,z（z）我′=第页(我−1)我θ我−1z（z）我−1+α年我−(γ+θ我+μ我+ρ)z（z）我,1<我≤n个。
(7)

回收的分数为1−x个我−年我−z（z）我对于我= 1, 2, … ,n个。

三。 有效复制数

我们用系统导出了有效的再生数(7)，并提供下一代基质（NGM）元素的生物学解释。让w个我表示群体中易感人群的概率我在衰老或死亡前接种疫苗；即。，w个我=χ我/(μ我+θ我+ρ+χ我). 无病平衡是

x个1∗=(1−σ)(1−w个1),x个我∗=第页(我−1)我θ我−1θ我+μ我+ρ+χ我x个我−1∗,2≤我≤n个,年我∗=z（z）我∗=0,1≤我≤n个,

或同等标准，

x个我∗=(1−σ)∏j=1我(1−w个j),年我∗=z（z）我∗=0,1≤我≤n个。
(8)

通过NGM方法继续(Diekmann和Heesterbeek，2000年;范登·德莱斯切和沃特莫，2002年)，雅可比矩阵（仅考虑疾病变量）为J型=(J型11J型12J型21J型22)，其中J型11,J型12,J型21和J型22在中给出方框1。

方框I。

模拟结果

J型11=(−(α+θ1+μ1+ρ)0⋯00第页12θ1−(α+θ2+μ2+ρ)⋯00⋮⋮⋱⋮⋮00⋯第页(n个−1)n个θn个−1−(α+θn个+μn个+ρ))
J型12=(一1β1x个1∗c（c）11一1β1x个1∗c（c）12⋯一1β1x个1∗c（c）1n个一2β2x个2∗c（c）21一2β2x个2∗c（c）22⋯一2β2x个2∗c（c）2n个⋮⋮⋱⋮一n个βn个x个n个∗c（c）n个1一n个βn个x个n个∗c（c）n个2⋯一n个βn个x个n个∗c（c）n个n个)
J型21=α我n个×n个,和
J型22=(−(γ+θ1+μ1+ρ)0⋯00第页12θ1−(γ+θ2+μ2+ρ)⋯00⋮⋮⋱⋮⋮00⋯第页(n个−1)n个θn个−1−(γ+θn个+μn个+ρ))

为了便于表达和解释，为组引入以下生物相关量我(我= 1, 2, … ,n个)以下为：

ξ我=αα+θ我+μ我+ρ潜在人员的概率年龄组我变得有传染性在衰老或死亡之前,第页我=θ我γ+θ我+μ我+ρ感染人群的可能性在年龄组中我之前的年龄康复或死亡,q个我=θ我α+θ我+μ我+ρ潜在人员的可能性年龄组我未成年感染或死亡,τ我E类=1α+θ我+μ我+ρ死亡和衰老调节潜伏期组中的时段我,τ我我=1γ+θ我+μ我+ρ死亡和衰老调整群体感染期我。
(9)

这些符号和定义也列在表1请注意，受感染者可以采取多种途径，具体取决于这些事件的顺序：衰老、感染和康复图2演示了一个人在团队中被感染的场景j并在团队中恢复秒。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms-1803027-f0002.jpg

一个过渡图显示了一个人在群体中被感染的多条路径j，可以在群中恢复前服用秒(1 ≤j≤秒≤n个). 采用红色（粗）箭头指示的路径的概率为∏米=j第页−1q个米ξ第页∏我=第页秒−1第页我，其中第页我，q个我, ξ我，在中定义(9)。

表1

表达式中使用的符号的定义R（右）v（v）和分析。

符号说明I型死亡率II型死亡率
ξ我 在年龄组内感染的概率我α/(α+θ我+ρ)α/(α+θ我+μ我+ρ)
第页我 年龄组感染时的衰老概率我到组我+ 1θ我/(γ+θ我+ρ)θ我/(γ+θ我+μ我+ρ)
q个我 从年龄组开始孵化（潜伏或暴露类）时的衰老概率我到组我+ 1θ我/(α+θ我+ρ)θ我/(α+θ我+μ我+ρ)
τ我E类 年龄组中经年龄和/或死亡调整的平均潜伏期我1/(α+θ我+ρ)1/(α+θ我+μ我+ρ)
τ我我 年龄组中经年龄和/或死亡调整的平均感染期我1/(γ+θ我+ρ)1/(γ+θ我+μ我+ρ)
P（P）千平方公里 群体老化概率k个到秒虽然有传染性(P（P）kk公司= 1)∏j=k个秒−1第页j,秒>k个相同
问千平方公里 群体老化概率k个到秒孵化时（潜伏或暴露类）(问kk公司= 1)∏j=k个秒−1q个j,秒>k个相同
A类伊吉 与集团有效接触的比例我由一群感染者感染j请参见(10)相同

注：i、 j、k、s= 1, 2, …,n个。

为了便于描述与各种路线相对应的概率，从而简化NGM元素的表示，我们引入了以下数量：

问j第页=∏米=j第页−1q个米在年龄组中受感染者的可能性j年龄到组第页≥j在感染或死亡之前（为了便于注释，定义问jj=∏米=jj−1q个米=1).

P（P）第页秒=∏我=第页秒−1第页我一个人在年龄段内感染的可能性第页年龄到组秒≥第页在恢复或死亡之前（为了便于记谱，请定义P（P）第页第页=∏我=第页第页−1第页我=1).

使用这些符号，一个人在群体中被感染的概率j，在团队中变得有传染性第页≥j，并在组中恢复秒≥第页（即中所示的路径图2)是

∏米=j第页−1q个米ξ第页∏我=第页秒−1第页我=问j第页ξ第页P（P）第页秒。

让J型=F类−V（V），其中F类=(0J型1200)和V（V）=(−J型110−J型21−J型22)。很容易验证V（V）−1=(−J型11−10−J型22−1J型21J型11−1−J型22)，其中

J型11−1=(τ1E类0⋯00第页12q个1τ2E类τ2E类⋯00⋮⋮⋱⋮⋮第页1n个问1n个τn个E类第页2n个问2n个τn个E类⋯第页(n个−1)n个q个n个−1τn个E类τn个E类),

J型22−1=(τ1我0⋯00第页12第页1τ2我τ2我⋯00⋮⋮⋱⋮⋮第页1n个P（P）1n个τn个我第页2n个P（P）2n个τn个我⋯第页(n个−1)n个第页n个−1τn个我τn个我),

和矩阵J型22−1J型21J型11−1是

(ξ1τ1我0⋯00第页12∑j=12问1jξjP（P）j1τ2我ξ2τ2我⋯00⋮⋮⋱⋮⋮第页1n个∑j=1n个问1jξjP（P）jn个τn个我第页2n个∑j=2n个问2jξjP（P）jn个τn个我⋯第页(n个−1)n个∑j=n个−1n个问(n个−1)jξjP（P）jn个τn个我ξn个τn个我)。

下一代矩阵是K（K）=F类V（V）−1=(K（K）11∗00)，其中K（K）11=F类12J型22−1J型21J型11−1. The‘*’表示不影响特征值的块矩阵K（K）.混合人口R（右）v（v）是的主要特征值K（K）11.让

A类我j=c（c）我jτn个我ξj+第页j(j+1)c（c）我(j+1)τj+1我(ξj第页我+q个jξj+1)+⋯+第页j秒c（c）我秒τ秒我∑第页=j秒问j第页ξ第页P（P）第页秒+⋯+第页jn个c（c）我n个τn个我∑第页=jn个问j第页ξ第页P（P）第页n个=∑秒=jn个第页j秒c（c）我秒τ秒我∑第页=j秒问j第页ξ第页P（P）第页秒,1≤我,j≤n个。
(10)

表达的生物学解释A类伊吉将在下一节中提供。表达式中的元素A类伊吉I型和II型的死亡率列于表1.矩阵K（K）11可以写为

K（K）11=(一我β我x个我∗A类我j)=诊断(一1β1x个1∗,一2β2x个2∗,…,一n个βn个x个n个∗)(A类我j),
(11)

其中x个我∗是稳态易感人群的数量等式（8）, (A类伊吉)是包含元素的矩阵A类伊吉，和的主导特征值K（K）11给出有效的复制编号R（右）v（v）。

注意混合对R（右）v（v）由表示A类伊吉.对于中描述的一般混合函数等式（5）具有n个>3、矩阵主特征值的显式公式K（K）11可能很难推导，并且R（右）v（v）通常是用数字计算的。然而，在比例混合的情况下（即。，ϵ我=0表示所有我),K（K）11排名为1R（右）v（v）由轨迹给出。

3.1.A的解释伊吉单位：K 11

中的所有条目K（K）11有这个表格一我β我x个我∗A类我j.因素A类伊吉代表与团队成员有效接触的比例我一人在集体中被感染j在他/她的感染期间。如前所述，受感染者可以根据三个事件的顺序采取不同的途径：衰老、疾病进展（感染）和恢复。例如，如果该人在团队中感染j，与组中人员的联系人总数我将是A类伊吉。每条路径对应于中的一个术语A类伊吉，如所示图2更具体地说，第一项对应于疾病进展的路径（概率ξ我)以及衰老前的恢复，在这种情况下，感染期是τj我以及与团体的联系比例我是c（c）伊吉。

第二学期A类伊吉对应于团队中正在康复的人j+1，在这种情况下，s/he要么在组中具有传染性j（具有概率ξj)然后进行分组j+恢复前为1（概率为第页j)，或按组老化j+感染前为1（概率为q个j)在团队中变得有传染性j+1（概率ξj). 对于这两种情况，感染期都是τj+1我以及与群体接触的比例我是c（c）我(j+1).比率第页j(j+1)=P（P）j/对j+1代表受感染者和感染者所属亚人群的相对规模。由于模型中的老化，需要使用此术语。

中的通用术语A类伊吉涉及τ秒我, 1 <秒<n个，描述了组中发生恢复的情况秒。这包括多条路径。感染者可以（i）在群体中感染j（具有概率ξj)然后在所有组中老化，然后在组中恢复秒（具有概率P（P）j秒=∏k个=j秒−1第页k个; （ii）年龄分组j+1（概率q个j)，在群体内具有传染性j+1（概率ξj)，然后在所有组中老化，然后在组中恢复秒（具有概率P（P）(j+1)秒=∏k个=j+1秒−1第页k个等。；最后（iii）年龄组秒（有可能问j秒=∏k个=j秒−1q个k个并在群体内感染秒（具有概率ξ秒). 对于所有此类病例，感染期为τ秒我以及与群体接触的比例我是c（c）是。

由此可见一我β我x个我∗A类我j代表群体中易感人群新感染的平均数量我一名在集体中被感染的人j。

3.2.R（右）v（v）在特殊情况下

首先考虑混合成比例的情况（即c（c）伊吉由提供等式（5）具有ϵ我= 0). 请注意c（c）1j=c（c）2j= ⋯ =c（c）新泽西州为所有人j，这导致A类1j=A类2j==A类新泽西州为所有人j在这种情况下，K（K）11具有秩1，其主要特征值为迹。因此，

R（右）v（v）=∑我=1n个一我β我x个我∗A类我我,
(12)

其中A类ii（ii）在中给出等式（10）

对于一般混合，考虑以下情况n个=2个子群体。矩阵K（K）11有表单K（K）11=[A类B类C类天]，其中

A类=一1β1x个1∗A类11,B类=一1β1x个1∗A类12,C类=一2β2x个2∗A类21,天=一2β2x个2∗A类22,

和

A类我1=τ1我ξ1c（c）我1+τ2我c（c）12N个1N个2(ξ1第页1+q个1ξ2),A类我2=τ2我ξ2c（c）我2,我=1,2。

在这种情况下，对于任何混合矩阵(c（c）伊吉),

R（右）v（v）=12[A类+天+(A类−天)2+4B类C类]。

4 最佳疫苗接种策略

假设R（右）v（v）>1而且还有一些额外的疫苗剂量。让χ= (χ1,χ2, … ,χn个)≥0表示疫苗接种率向量R（右）v（v）(χ)表示对应于χ。通过求解以下拉格朗日优化问题可以获得最佳疫苗分配：

减少R（右）v（v）(χ),主题到∑我=1n个χ我x个我∗P（P）我=c（c）。
(13)

常量c（c）表示可用的疫苗剂量和x个我∗P（P）我表示群体中易感人群的数量我，其中x个我∗由提供等式（8）具有χ我= 0

解决方案(13)可以通过同时求解方程来确定

∇R（右）v（v）+λ(x个1∗P（P）1,x个2∗P（P）2,…,x个n个∗P（P）n个)=0和∑我=1n个χ我x个我∗P（P）我=c（c）,
(14)

哪里λ是拉格朗日乘数。让X（X）^=(χ^1,χ^2,…,χ^n个)表示问题的最优解(13)然后让R（右）v（v）最小值=R（右）v（v）(X（X）^).可以显示(Feng等人，2015年)梯度∇R（右）v（v）(X（X）^)与超平面正交∑我=1n个χ我x个我∗P（P）我=c（c）在这一点上X（X）^，其中超曲面R（右）v（v）(χ^)=R（右）v（v）最小值与该超平面相交。

另一个优化问题旨在找到实现规定的减少所需的最小剂量R（右）v（v）.让δ是减少；即。，δ=R（右）v（v）−R（右）v（v）(χ)。为了找到需要最少剂量的接种策略，我们解决了以下优化问题：

减少∑我=1n个χ我x个我∗P（P）我,主题到R（右）v（v）(χ)≤R（右）v（v）−δ。
(15)

使用类似的方法，Feng等人（2015）表明问题的解决方案(15)由梯度给出∇R（右）v（v）。

4.1. 死亡率对最优策略的影响

考虑以下情况n个=15个年龄组：0岁、1-4岁、5-9岁、……、65岁以上。假设时间单位为月。我们采用了中国麻疹的参数(Hao等人，2019年): 1/α=0.5（月），1/γ=0.25（月），以及几个向量，其年龄相关值列在表2包括接触率(一我)、每次接触的感染概率(β我)、老化率(θ我)，2014年生育率(（f）我)和死亡率(μ我)和类型I(μ我我)，和寿命更长和更短的II型死亡率，μ我二和μ我二, 1 ≤我≤n个使用这些参数值，人口增长率由条件决定(2)是ρ=0.00067。对于I型和II型死亡率（f）我按比例缩放以满足方程式（2）同时保持其年龄分布。

表2

用于分析减少感染的最佳疫苗分配的参数值R（右）v（v）和数值模拟模型（3）。

标准值
(β我)(1, 0.29, 0.093, 0.1, 0.13, 0.22, 0.24, 0.24, 0.23, 0.21, 0.18, 0.14, 0.11, 0.064, 0.2)
(一我)(9.2, 11, 15.3, 18.7, 18.2, 14, 14.3, 14.4, 14.9, 14.8, 13.4, 13, 11.9, 10, 7.8)×30
(（f）我)(0, 0, 0, 0, 0.98, 6.85, 7.61, 4.08, 1.44, 0.33, 0.09, 0, 0, 0, 0)×10−3
(μ我)(3.8, 0.4, 0.2, 0.2, 0.3, 0.3, 0.5, 0.7, 0.9, 1.5, 1.9, 3.6, 4.7, 8.4, 38.1)×10−4
(θ我)(1/12, 1/48, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 1/60, 0)
1/α0.5
1/γ0.25
对于其他类型的死亡率
(μ我我) 0代表1≤我≤14和1/（10×12）我=15（I型死亡率）
(μ我二)一 1≤1/（70×12）我≤15（寿命70年的IIa型死亡率）
(μ我二)b条 1≤1/（40×12）我≤15（IIb型死亡率，比IIa型寿命短）

注：我=1、2、…、15，适用于15个年龄组。时间单位为月。中的倍数30(一我)向量将每日费率转换为每月费率。

图3显示了相应的生存曲线。一个对应于死亡率一览表(μ我)在中给出表2其他代表两个极端，I型死亡率μ我1≤时=0我≤14和1/μ15=5×12（月）和不同寿命的II型死亡率；即70年的寿命(μ我=1/（70×12）我，标记为IIa）型或40年(μ我=1/（40×12）我，标记为IIb类）。

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基于2014年中国死亡率的生存曲线(μ我)以及三种替代方案，分别标记为I型、IIa型和IIb型死亡率，如表2。

为了证明死亡率的影响，假设现有的疫苗接种计划适用σ=0.5覆盖婴儿组，并考虑每年为5-19岁儿童（第3-5组）提供5k额外剂量的情况。我们从模型中确定了四种死亡率下的最优分配。为了便于比较，我们对β向量，使所有四个基本复制数都等于18。标度常数为0.95（I型）、1.05（IIa型）和0.97（IIb型）。我们假设混合在本节的分析和下一节的模拟中是成比例的。结果如所示图4。

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结果比较模型（3）中描述的四种死亡率计划图3图（a）–（d）显示了最小值的对应轮廓曲面R（右）v（v）最小值和最佳接种率(χ^1,χ^2,χ^3).

实际死亡率一览表(表3（a） ），考虑到常规疫苗覆盖率σ=0.5，从R（右）0=18到R（右）v（v）=9。每年增加5k疫苗剂量，最佳解决方案是(χ^3,χ^4,χ^5)=(0.0082,0.0066,0.0045)相应的复制号为R（右）v（v）最小值=4.38。其他三种死亡类型的结果也列在表3。

表3

最小值的比较R（右）v（v）在四种死亡率计划和不同疫苗剂量下。

死亡率5k剂量
10k剂量
R（右）v（v） 接种疫苗
费率（×10−3)		 R（右）v（v） 接种疫苗
费率（×10−2)
（a） 实际4.388.2、6.6、4.52.741.7, 1.3, 0.98
（b） I型4.537.8, 6.2, 4.22.861.6, 1.3, 0.92
（c） IIa型5.615.2, 4.9, 4.23.971.1, 0.96, 0.75
（d） IIb型6.164.2, 4.4, 3.54.640.94, 0.85, 0.68

的轮廓表面R（右）v（v）与最优解相对应的是图4（a）.光平面是与每年额外5k剂量相对应的约束条件，与表面相切，其交点对应于最优策略。注意函数的梯度R（右）v（v）(χ3,χ4,χ5)在交点处与约束垂直。图4（b）-（d）显示基于I型、IIa型和IIb型死亡率的最佳解决方案，如所示表3在这些病例中，在接种额外疫苗剂量之前，繁殖数量均等于9。随着每年额外5k剂量的增加R（右）v（v）最小值这三种情况分别为4.53、5.61和6.16。

每年增加10k疫苗剂量，最佳解决方案(χ^3,χ^4,χ^5)这四种死亡类型也列在表3，以及相应的再现数的最小值R（右）v（v）最小值分别为2.74、2.86、3.97和4.64。

4.2. 死亡率对控制工作影响的影响

中的比较第4.1节是基于有效繁殖数量的减少。疫苗接种计划也可以通过降低发病率进行评估。在本节中，我们将介绍模型（3）有不同的死亡时间表。

为了确保这些模型具有可比性，我们固定了几个参数值。我们选择增长率ρ以及模拟开始时的人口规模。我们考虑以实际出生率和死亡率为基准的模型。使用的值β我,θ我,（f）我、和μ我在的顶部面板中表2，我们确定增长率ρ使用公式(2)，这是ρ= 0.00067. 选择P（P）1=10 000，我们计算P（P）我(2 ≤我≤15）使用公式(1)要获得稳定的年龄分布：

(P（P）1,P（P）2,…,P（P）15)=(10000,38681,45429,44584,42787,41062,39362,37688,36045,34354,32669,30767,28797,26405,98234)
(16)

总人口规模P（P）吨o（o）吨一我=∑我=115P（P）我=587864对于初始条件，我们使用疾病监测和血清学观察(Hao等人，2019年)计算比例向量第页S公司,第页我和第页R（右）哪里

(第页S公司)我=S公司我P（P）我,(第页我)我=我我P（P）我,(第页R（右）)我=R（右）我P（P）我,我=1,2,…,15,

从中我们得到了S、 我和R（右）。在缺少有关公开类的信息的情况下，我们假设E类=0，并在老化期后确定新的初始条件吨。例如，选择吨=117，初始条件为

S公司0我=S公司我(吨),E类0我=E类我(吨),我0我=我我(吨),R（右）0我=R（右）我(吨),1≤我≤15。
（17）

我们注意到e（电子）−ρ吨∑我=115(S公司0我+E类0我+我0我+R（右）0我)=P（P）我。

系统解决方案(3)具有初始条件（17）实际出生率和死亡率如所示图5（a），绘制了总发病率（每10例中所有组的新感染6)按比例缩放e（电子）-ρt缩放（即乘以系数e（电子）-ρt)修正溶液以正增长率增长ρ> 0.

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模拟结果模型（3）当5-19岁（3-5岁年龄组）以与覆盖率相对应的同等比率接种疫苗时，有四种类型的死亡率c（c）=0、0.1、0.2和0.4。

我们分别用系数0.984、1.457和1.923对死亡率类型I、IIa和IIb的实际生育时间表进行了缩放，以实现相同的结果ρ= 0.00067. 我们选择了P（P）1分别=10 520、16 500、21 200，因此人口规模P（P）全部的都是类似的。然后我们对实际出生率和死亡率重复上述步骤。也就是说，对向量使用相同的比例第页S公司,第页我、和第页R（右）与一起P（P）全部的得到了初步的初始条件。老化期吨I、IIa和IIb类死亡率为吨分别为117、75和55。这些吨选择值以获得相似的总发病率值。然后我们选择了吨成为新的初始条件(表4在中附录A).

表4

用于图（a）-（d）的初始条件图5。

（a）S公司(0) = (4509, 9821, 7384, 3910, 1820, 869, 503, 374, 320, 315, 363, 453, 508, 563, 2924)
E类(0) = (49, 40, 13, 9, 5, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 2)
我(0) = (23, 20, 6, 4, 3, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 0, 1, 0, 1)
R（右）(0) = (6234, 31955, 42812, 44296, 44448, 43537, 42065, 40386, 38662, 36839, 34968, 32822, 30636, 27994, 103317)
（b）S公司(0) = (4737, 10231, 7709, 4082, 1881, 878, 495, 360, 306, 303, 357, 462, 539, 636, 1603)
E类(0) = (52, 42, 14, 10, 6, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1)
我(0) = (24, 20, 7, 5, 3, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 0, 0)
R（右）(0) = (6565, 33799, 45257, 46842, 47080, 46194, 44760, 43146, 41519, 39906, 38298, 36699, 35186, 33708, 61975)
（c）S公司（0）=（6143、10272、5960、2430、1105、607、394、307、260、255、302、378、396、433、535）
E类(0) = (69, 44, 11, 6, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 0)
我(0) = (33, 22, 6, 3, 2, 1, 1, 1, 1, 0, 0, 0, 0, 0, 0)
R（右）（0）=（11105、53373、65665、62009、56865、51543、46520、41896、37705、33898、30421、27260、24467、21933、20966）
（d）S公司(0) = (5950, 8756, 4412, 1722, 934, 558, 365, 287, 237, 228, 268, 319, 305, 317, 395)
E类(0) = (93, 54, 12, 6, 4, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 0)
我(0) = (46, 28, 6, 3, 2, 2, 1, 1, 1, 1, 1, 1, 0, 0, 0)
R（右）(0) = (15907, 68875, 78938, 69818, 60464, 52135, 44859, 38526, 33073, 28359, 24266, 20736, 17765, 15191, 14514)

为了便于比较，对5-19岁的儿童（3-5组）应用了相同的接种率。上述初始条件下的模拟结果，其他参数值与第4.1节和疫苗接种覆盖率c（c）=0、0.1、0.2和0.4如所示图5相应的免疫接种率为χ=−112自然对数(1−0.95c（c）)每月，其中0.95为疫苗效力。

我们从图5在同等接种覆盖率下c（c），IIb型死亡率的模型具有最高的长期发病率，而疫苗接种的效果最小（见（d））。I型和IIa型死亡率对应的地方病水平相似，而IIb型死亡率较高。增加的影响c（c）对于类型I和IIb（见（b）和（d））最明显，对于类型IIa中间体。例如c（c）=0.4分别比c（c）= 0. 我们还观察到，对于具有实际生育率和死亡率的模型，地方病水平和增加的影响c（c）与II型死亡率相比，I型死亡率更接近（见（a）–（c））。

5 讨论

约翰（1990）比较了死亡率相同但生育计划不同的特定年龄传播模型。她表明，达到平衡的时间、特定年龄的发病率、平衡时易受影响的比例以及免疫效果都取决于生育率。使用实际和模型死亡率时间表，我们调查了死亡率是否影响最佳接种计划。

我们开发了一个具有多年龄组、老龄化和年龄依赖性生育率和死亡率的SEIR模型（系统(3)). 利用带约束的拉格朗日优化方法，确定了减少有效繁殖数的疫苗补充剂量的最优分配R（右）v（v）集合种群的数量。我们还进行了数值模拟，以检验以相同年龄别比率补充接种对长期发病率的影响。在各种人口统计表和疫苗接种情景下进行了比较，包括实际生育率和死亡率以及I型和II型死亡率，生育率按比例缩放以产生相同的增长率ρ为了便于演示，我们参考系统(3)死亡率为（a）-（d）型表3作为模型（a）-（d）。

我们的主要发现包括以下关于死亡率计划对补充免疫活动影响的研究结果。

  1. 5或10k补充疫苗剂量的影响在实际死亡率模型中最大，在IIb型死亡率模型中最小（参见图4和表3).
  2. 当比较死亡率为I型和II型的模型时，当II型死亡率与较短的寿命（模型（d））相结合时，在这两方面观察到更显著的差异R（右）v（v）最小值和长期发病率（见表3和图5).
  3. 当比较模型（a）和（b）时，结果相似，可能是因为它们的生存曲线相似（参见图3).

这些结果受到我们的假设的限制，即混合是成比例的，人口处于稳定的年龄分布，这两种假设在本质上都不成立。由于许多传染病模型建立者假设同质混合，或者忽略人口统计学，或者假设出生等于死亡，因此人口规模是恒定的，因此即使有这些假设，我们的分析也更加现实。虽然在模拟中两者都可以放松，但为了保持一致性，我们保留了它们。

尽管存在这些局限性，但我们的研究结果表明，人口统计细节可能会影响麻疹疫苗接种的影响。在我们的分析和模拟中，当死亡率为I型（或2014年中国的实际死亡率）而非II型时，5至19岁儿童接种疫苗的影响更大，这仅仅是因为这些年龄组的人口更多（参见图3). 反过来，这表明疫苗接种在麻疹等传染病死亡率最高的国家可能影响较小。而且，即使儿童存活下来，麻疹也可能损害他们的免疫系统，使他们屈服于另一种病原体(Mina等人，2019年).

年龄结构模型的最优接种策略采用了不同的方法哈德勒和米勒（1996a,b）和依据卡斯蒂略-查韦斯和冯（1998）这些作者研究了具有年龄相关免疫功能的PDE模型ψ(一). 它们的成本函数C类(ψ(一))和有效复制数R（右）e（电子）(ψ(一))是的功能ψ(一)以及稳态下易感人群的密度ψ(一). 因此，他们的最佳战略为“长期”决策提供了信息（例如，疫苗接种时间表）。我们的最佳解决方案基于“梯度”。也就是说，在给定的当前状态下，找出不同年龄组之间的疫苗分配，以最大程度地减少R（右）v（v）当系统在这些接种率下达到稳态时（短时间后），可以计算出新的梯度方向。这回答了政策问题，“补充免疫活动应关注哪些年龄组？”

一项类似的研究，是关于具有优先混合的元种群的最优接种策略，它被表述为拉格朗日优化问题，由Poghotanyan等人（2018），他为最优解的存在性提供了严格的证明。他们还表明，最优解与使用梯度方法获得的解相匹配。

致谢

我们感谢审稿人提出的建设性建议，这些建议改进了我们的工作。采埃孚的研究部分得到了国家科学基金会（NSF）DMS-1814545和NSF的IR/D项目的支持，YF的研究部分获得了北京市教学实践与改革项目（J1703）的支持以及BUCEA研究生创新项目（PG2018095）。

免责声明

本报告中的调查结果和结论是作者的，并不一定代表疾病控制和预防中心的官方立场或国家科学基金会的观点。

附录A。 模拟的初始条件

中使用的初始条件图5如所示表4它们基于2014年初中国的麻疹。请参见第4.2节用于描述选择这些初始条件的方式。

附录B。 稳定的年龄分布

确认该系统(3)确实满足稳定年龄分布的假设，图6演示了没有感染的模拟；即以下人口统计系统：

N个1′=(θ1+μ1+ρ)e（电子）ρ吨P（P）1−(λ1+θ1+μ1)N个1,N个我′=θ我−1N个我−1−(λ我+θ我+μ我)N个我,2≤我≤15。
(18)

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实际出生率和死亡率情况下人口统计学模型的模拟结果（无感染情况下各年龄组的人口规模）。左图显示了1-4岁年龄组的人口规模(N个我(吨), 1 ≤我≤ 4). 右图显示了年龄分布：e（电子）-ρtN个我(吨), 1 ≤我≤ 4.

此数字是实际出生率和死亡率，所有其他参数值与图5（a）。左边的图显示了(18)前四个年龄组，而右侧显示e（电子）-ρt镍(吨)，它们是恒定的。这表明人口处于稳定的年龄分布。

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