具有信息聚类大小的有序聚类纵向数据的边际分析

总结：

1 介绍

使用广义估计方程（GEE）估计具有边际解释的参数在纵向研究中很常见(Liang和Zeger，1986年). 在一个观察单位内，随着时间的推移重复测量值是相关的，GEE通过使用工作相关矩阵和三明治方差估计来解释时间相关性。在一些纵向研究中，一个单元可以属于一个单元簇，并且可以存在多个簇。在这种情况下，存在两种不同的相关性：同一集群内单元之间的相关性和同一单元上时间观测值之间的相关性。

在用GEE拟合边际模型时，一个假设是集群规模和相关结果之间的独立性。在牙周病研究的数据中，这种假设经常被违背。牙周病的一个后果是牙齿脱落。牙齿脱落的概率随着疾病的严重程度而增加，导致更容易患牙周病的参与者的牙齿减少（簇大小较小）（结果）。这种现象被称为信息集群大小（ICS），其结果与集群大小有关。如果该研究的目的是描述协变量对随机选择参与者的典型牙齿测量结果的人群平均影响，那么常规GEE将加重健康牙齿的重量，并产生偏差参数估计值(Williamson等人，2003年).

我们的动机来自退伍军人事务部牙科纵向研究（VADLS）(Kapur等人，1972年). 研究人员反复收集参与者的牙周病程度和健康结果，以及每个参与者的牙齿级别牙周病结果。临床附着丧失（CAL）是牙周病的结果之一。CAL是牙齿牙骨质-牙釉质结合处与牙龈开始分离的牙根点之间的距离，使用四类有序评分系统进行记录（0:<2mm，1:2-2.9mm，2:3-4.9mm，3:≥5mm）。得分越高，表明牙龈和牙根之间的距离越大，被认为是牙周病预后越差。我们有兴趣研究参与者水平协变量（如代谢综合征和吸烟）对依次的随着时间的推移，CAL得分记录在牙齿水平(Kaye等人，2016). 这里，每个牙齿（单元）属于一个参与者（集群），并获得每个牙齿的时间测量值。数据可能有ICS，因为CAL总得分高的参与者在基线时牙齿往往较少。

ICS在其他医疗环境中经常被观察到。例如，在一项重复妊娠研究中，经历过不良妊娠结局的女性可能会较少再次怀孕(Chaurasia等人，2018年). 声誉良好的医院或外科医生可能会接诊高风险患者或更困难的病例，从而导致更不利的结果，如术后并发症(Panageas等人，2007年). 最后，在一项心理学研究中，参与者抑郁发作的频率也可能与每个事件的严重程度有关(Iosif和Sampson，2014年).

一些作者开发了ICS的解释方法。簇内重采样（WCR）由Hoffman等人（2001年）作为一种方法，在集群规模信息丰富的横断面研究中获得具有边际解释的参数估计。WCR涉及从每个集群（参与者）中抽取一个单元（牙齿）问更换次数(问很大），生产问数据集，其中每个数据集包含每个簇一个随机选择的观测值。由于观测值现在在每个数据集中是独立的，我们可以将广义线性模型（GLM）拟合到每个数据集，以描述预测因素和结果之间的关系。最后的WCR估计值是通过取问从每个问数据集。WCR简单直观，但计算密集，不适用于顺序结果。这是因为无法保证所有结果类别都会在每个问采样数据集。

对于ICS的横截面数据，Williamson等人（2003年）提出了聚类加权GEE（CWGEE）作为WCR的替代方法。CWGEE涉及在估计过程中使用GEE得分函数的加权平均值，其中权重是聚类大小的倒数。CWGEE与WCR渐近等价，但计算效率更高。此外，与WCR不同，CWGEE可以应用于顺序结果，而没有任何可预见的问题。

在这里，我们感兴趣的是对协变量和纵向经验随机选择的参与者的典型牙齿。Wang等人（2011）将Williamson等人的CWGEE扩展到连续结果的纵向设置，假设随着时间的推移集群规模不变，所有参与者的访问次数相同。纵向CWGEE方法还使用两阶段拟最小二乘（QLS）方法估计了随时间变化的齿内相关性(查甘蒂，1997年). 然而，在牙周病的纵向研究中，假设随着时间的推移集群大小不变是不现实的，因为参与者（尤其是那些容易患牙周病者）很可能会随着时间的流逝失去一颗或多颗牙齿。事实上，在VADLS中，几乎一半的参与者在随访期间至少失去了一颗牙。Bible等人（2016）进一步扩展了CWGEE，通过在GEE评分函数中包含另一组权重来解决这个问题，以实现连续结果。额外的权重集是每个簇中每个单元的时间观测值的倒数。请注意，在牙周病环境中，牙簇大小只能随着时间的推移而减小，因为成人牙齿缺失是永久性的。

虽然我们的论文主要关注边际模型，但混合效应模型也受到了ICS的影响，一些作者已经开发出了补救方法。其中之一是联合建模结果和给定随机效应和协变量的集群大小分布(Dunson等人，2003年).Seaman等人（2014）有一篇关于使用ICS处理集群数据的方法的全面综述文章，有一篇文章比较了联合模型方法和使用ICS进行数据的WCR之间的性能，可通过Zhang等人（2017）.

当在ICS存在的情况下，对纵向聚类有序结果和协方差之间的边际关联建模时，会出现其他挑战。将GEE方法应用于有序数据时，有序响应被转换为二进制指示符向量(Lipsitz等人，1994年). 二元指标向量的边际分布是多项式，需要对二元指标之间的均值和方差矩阵进行建模。此外，为了提高GEE的效率，需要估计重复测量中每个二进制指标内的关联参数。Nooraee等人（2014）有一篇关于GEE纵向顺序数据的综合评论文章，并比较现有软件包的相对性能。然而，这些都不是为ICS提供数据而设计的。

在本文中，我们关注的是聚类纵向数据，当感兴趣的结果是有序类别变量时，聚类大小可能会减小，即受信息聚类大小的影响。特别是，我们进一步发展了Bible等人（2016）在比例优势逻辑回归模型框架下，以适应顺序结果，并使用以下方法Parsons等人（2006）构建重复响应之间的相关矩阵。在第2节，我们更详细地描述了我们提出的CWGEE方法。大量仿真研究结果见第3节.英寸第4节，我们将我们的方法和传统GEE应用于VADLS数据。最后，本文以讨论结束第5节.

2 方法

三。 模拟研究

3.2. 仿真结果：ICS

具有小样本和中等样本的信息性集群大小的模拟场景的结果(N个=20，100），相关性中等(τ= 0.5,α=0.6）如所示表1.大样本的结果(N个=500）表示为补充材料表1三种CWGEE方法的平均估计值、平均SE和SD均相似。每种方法中平均SE和SD之间的差异随着样本量的增加而减小。一般来说，无论样本大小如何，CWGEE方法的平均SE略大于MULTGEE Ind的平均SE。ORDGEE Ind遇到收敛问题。当样本量较小时，1000个模拟中只有444个收敛(N个= 20). 当我们将Fisher-scoring算法的收敛标准从默认值0.0001放宽到0.01时，收敛速度没有提高。对于中等和大样本量的方法，以及使用任何样本量的其他方法，收敛性都不是问题。与其他方法相比，ORDGEE Ind参数估计的平均SE和SD始终较大。

表1

集群大小信息丰富时的模拟结果(N个= 20, 100,τ= 0.5,α= 0.6)

			MULTGEE公司	订单	CWGEE公司
参数	真相	结果	印度	印度	印度	AR1公司	交易所
N个= 20
η1	1	估计平均值	1.688	1.700	1.069	1.067	1.059
		平均SE	0.569	0.891	0.627	0.625	0.621
		SD估算	0.613	1.340	0.739	0.736	0.726
		相对偏差（%）	68.8	70	6.9	6.7	5.9
		Cov Prob（%）	75.4	77.5	88.1	87.8	88.7
η2	2	估计平均值	2.983	2.942	2.223	2.222	2.214
		平均SE	0.610	0.915	0.683	0.681	0.679
		SD估算	0.666	1.370	0.834	0.832	0.826
		相对偏差（%）	49.2	47.1	11.1	11.1	10.7
		新冠病毒问题（%）	62.1	73.4	85.9	85.2	86.8
η三	三	估计平均值	4.406	4.199	3.608	3.608	3.604
		平均SE	0.735	0.968	0.815	0.814	0.812
		SD估计值	0.820	1.388	1.140	1.138	1.136
		相对偏差（%）	46.9	40	20.3	20.3	20.1
		Cov Prob（%）	53	70.3	78.5	78.1	79
β1	−0.5	估计平均值	−0.693	−0.492	−0.593	−0.585	−0.588
		平均SE	0.863	1.443	0.950	0.950	0.944
		SD估算	0.952	5.162	1.113	1.113	1.100
		相对偏差（%）	38.6	−1.6	18.6	17	17.6
		Cov Prob（%）	90.5	77.4	89.9	89.9	90.5
β2	0.1	估计平均值	0.155	0.245	0.114	0.116	0.120
		平均SE	0.196	0.377	0.225	0.226	0.221
		SD估算	0.218	0.611	0.293	0.291	0.284
		相对偏差（%）	55.1	145.2	13.6	15.7	20.5
		Cov Prob（%）	89.5	76.4	84.6	85.1	84.8
β三	0.5	估计平均值	0.710	0.892	0.633	0.629	0.630
		平均SE	0.371	0.655	0.412	0.418	0.414
		SD估算	0.431	1.994	0.558	0.565	0.556
		相对偏差（%）	42	78.4	26.6	25.9	26
		Cov Prob（%）	86.9	73.1	84.4	85.1	85.7
收敛率（%）			100	44.4	100	100	100
N个= 100
η1	1	估计平均值	1.742	1.662	1.044	1.035	1.033
		平均SE	0.272	0.506	0.316	0.309	0.304
		SD估算	0.275	0.592	0.330	0.323	0.317
		相对偏差（%）	74.2	66.2	4.4	3.5	3.3
		Cov Prob（%）	23.6	70.5	92.9	93.2	93.1
η2	2	估计平均值	2.998	2.919	2.066	2.057	2.056
		平均SE	0.293	0.515	0.3.05	0.345	0.341
		SD估算	0.296	0.600	0.369	0.363	0.360
		相对偏差（%）	49.9	46	3.3	2.9	2.8
		Cov Prob（%）	8.5	56.1	92.3	92.8	92.7
η三	三	估计平均值	4.318	4.245	3.127	3.121	3.121
		平均SE	0.344	0.544	0.431	0.428	0.427
		SD估算	0.350	0.623	0.475	0.471	0.472
		相对偏差（%）	43.9	41.5	4.2	4	4
		Cov Prob（%）	2.6	37.9	90.2	90.3	90.3
β1	−0.5	估计平均值	−0.723	−0.844	−0.517	−0.513	−0.517
		平均SE	0.412	0.905	0.476	0.465	0.460
		SD估算	0.418	1.034	0.502	0.483	0.478
		相对偏差（%）	44.6	68.7	3.4	2.6	3.5
		Cov Prob（%）	91	89.1	93.6	93.9	94.1
β2	0.1	估计平均值	0.136	0.200	0.082	0.088	0.09
		平均SE	0.096	0.235	0.120	0.116	0.112
		SD估算	0.097	0.281	0.129	0.125	0.120
		相对偏差（%）	35.7	100.2	−18.3	−12.5	−10.2
		新冠病毒问题（%）	92.8	90.5	92	92.9	92.5
β三	0.5	估计平均值	0.689	0.819	0.525	0.523	0.525
		平均SE	0.180	0.531	0.216	0.214	0.209
		SD估算	0.184	0.668	0.234	0.225	0.220
		相对偏差（%）	37.9	63.7	5	4.6	5.1
		Cov Prob（%）	82.7	88.1	92.2	93.8	93.1
收敛速度（%）			100	98	100	100	100

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在图1，我们描述了样本大小和相关性水平如何影响覆盖概率和绝对相对偏差。纵轴表示覆盖概率，水平虚线表示95%，水平轴表示相关性增加。气泡的大小与绝对相对偏差（%）成正比。理想的气泡尺寸较小，位于95%线附近。因为所有CWGEE方法的执行都类似，所以我们只显示CWGEE AR1的结果。总的来说，在所有样本大小和相关水平上，与MULTGEE Ind（白色）和ORDGEE Ind（灰色）的参数估计值相比，CWGEE AR1（黑色）的参数估算值偏差最小，覆盖概率更好。在三个截止参数中观察到两种方法之间偏差和覆盖概率的最大差异(η₁–η_三). 对于一些参数估计(η₂,η_三,β_三)CWGEE AR1的覆盖概率较低，特别是当样本量较小时，但仍优于其他两种方法。

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图1。

模拟研究中MULTGEE Ind、ORDGEE Ind、CWGEE AR1三个模型（提出的方法）的样本量和相关性的所有参数的覆盖概率和绝对相对偏差。相关性(τ是牙齿和α是牙齿内随时间变化的相关参数）：无(τ= 0,α= 0); 低(τ= 0.25,α= 0.4); 医学(τ= 0.5,α= 0.6); 高(τ= 0.75,α=0.8）。参数：η₁−η_三,β₁−β_三.

4 退伍军人事务部牙科纵向研究（VADLS）

VADLS于1969年启动，作为标准老化研究的延伸(Kapur等人，1972年). 每个参与者的健康状况大约每三年测量一次。这些参与者的基线医疗和牙科检查发生在1981年至2011年之间。我们限制对所有现有牙齿有完整CAL记录的参与者进行分析。我们分析的参与者总数为456人，共有9622颗牙齿。在研究过程中，245名参与者至少掉了一颗牙，总共965颗牙。

依次的CAL评分分为四类（0-3），评分越高，牙周疾病的预后越差。基线牙齿数和每位参与者的平均CAL得分之间的关系显示在图2。基线检查时牙齿数量越多的受试者平均基线CAL越低，反之亦然。皮尔逊相关系数（95%CI）为-0.374（-0.450，-0.292）。基线牙齿数和每位参与者的平均CAL得分之间存在着中等程度的间接关联，表明该数据集中存在ICS。由于结果CAL分数与集群大小有关，因此使用CWGEE来解释ICS是合适的。在右侧面板中图2我们发现，随着基线牙齿数量的增加，对每个参与者进行的最大时间观察次数也会增加。与那些牙齿较多的受试者相比，基线牙齿数较少的受试人员失去现有牙齿的速度更快。这种关系证实了基于每个参与者对每个牙齿进行的时间观察次数的第二组权重的使用。

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图2。

左面板：退伍军人事务部纵向牙科研究每位参与者基线检查时牙齿数量与平均临床附着丧失（CAL）得分（0:<2mm，1:2-2.9mm，2:3-4.9mm，3:≥5mm）之间的关系(N个= 456). 右侧面板：基线检查时的牙齿数量和每个参与者牙齿上进行的最大时间观察次数之间的关系。

我们将CAL评分作为一个序数变量与就诊次数、基线年龄、吸烟状态（是/否）、代谢综合征（MetS）状态（是或否）的关系建模，如国家胆固醇教育计划成人治疗小组III标准所定义(Kaye等人，2016年)、教育水平（大学学历或更高/无）以及访问与上述每个协变量之间的相互作用：

哪里c（c）=0，1，2，并且所建模的概率是在较低（健康）分数上累积的。分析结果见表3根据模拟研究的预期第3节，三个CWGEE（Ind、AR1、Exch）的结果相似。在CWGEE Ind中，访视和吸烟之间的相互作用在0.05的显著性水平上具有统计学意义(第页=0.034），CWGEE AR1(第页=0.023）和CWGEE Exch(第页=0.008）但不在MULTGEE Ind中(第页=0.123）和ORDGEE Ind(第页= 0.279). 基于模拟研究和数据结构，我们认为最适合解释CWGEE AR1的结果。在其他变量不变的情况下，吸烟者和非吸烟者在每次连续就诊中CAL评分较健康的比值比分别为0.951和1.088，这表明吸烟者与非吸烟人相比，随着时间的推移，牙周疾病的预后更差。

5 讨论

在本文中，我们开发了一个纵向CWGEE来模拟有序分类结果，它扩展了Bible等人（2016）实现持续成果。有序结果的研究提出了一系列超越持续结果的独特挑战。我们的研究是对当前ICS文献的一个重要贡献，因为许多可能与集群大小相关的临床结果都是使用顺序评分系统进行测量的，包括牙科研究和患者满意度调查。到目前为止，在具有潜在ICS的集群纵向研究中，对边际推理建模的大部分工作都集中在持续结果上。

在我们的模拟研究中，我们没有观察到在所提议的CWGEE方法中，工作相关结构的各种选择之间的相对偏差和覆盖概率存在显著差异。这与来自Wang等人（2011）和Bible等人（2016）当使用CWGEE而不是传统的GEE来用ICS分析数据时，我们观察到偏差和覆盖概率有了相当大的改善。当不存在ICS时，CWGEE方法的结果可与传统GEE方法进行比较。在以下结果中也观察到了这一点：Wang等人（2011）而且，我们很乐意使用所提出的CWGEE方法，使用任何程度的ICS分析数据。

在我们的模拟研究中，我们观察到使用夹心估值器对少数集群的SE估计不足。这是GEE中公认的问题，几位作者已经进行了调整。我们应用了由麦金农与怀特（1985）并观察到DF修正的SE和经验SE之间的更紧密一致性，以及少量集群（20和50）的覆盖概率的改进。当簇数大于100时，DF修正的SE与未修正的SE相当。

我们在模拟中将最大簇大小设置为28，以与牙科研究非常相似。然而，在其他应用程序中，最大集群大小可能要小得多。为了研究所提出的CWGEE方法在较小集群大小上的性能，我们对100和500个集群的最大集群大小分别进行了3、5和10的额外模拟。当集群大小较大时，所提出的CWGEE和未加权GEE之间的性能差异更为明显，因为集群大小越大，信息集群大小的程度越强，但当最大集群时，我们没有观察到收敛问题或参数估计性能的降低尺寸很小。其他仿真结果如所示补充材料.

我们直接估计单位内访问之间相关性结构的方法与下面描述的方法密切相关Shults和Ardythe（2002）在实施QLS方法时。另一种建模序数观测值之间关联的方法是使用全局优势比(Williamson等人，1995年)或当地赔率(Touloumis等人，2013年)参数化。然而，这些方法都还没有开发出来用于QLS估计。虽然比值比是一种更自然的关联度量，与相关系数相比，对分类变量的约束更少(Shults和Hilbe，2014年)在本文中，我们决定将关联参数视为一个“麻烦”，因为我们的重点是估计序数结果与其预测因子之间的关联，而不是估计序数观测值之间的时间关联。我们通过仿真研究获得了良好的偏差和覆盖概率结果，在ICS存在和不存在的情况下，牙内和牙间关联具有不同范围的相关性。尽管如此，基于全球或本地优势比比较CWGEE的表现是一个未来感兴趣的话题。

补充材料

致谢

附录