神经系统疾病中的胶质瘢痕

摘要

介绍

受伤或疾病后形成的疤痕会给患者留下永久性的缺陷，尤其是中枢神经系统（CNS）疾病。因为疤痕的形成是损伤组织中最常见的反应，大多数患有神经系统疾病的患者疾病会失去正常的感觉运动功能，这意味着失去他们的基本生命保障和基本生命维持能力。¹此外，随着生活质量的下降和护理费用，无法独立生活的患者更有可能经历神经系统疾病存活后抑郁。¹

中枢神经系统瘢痕形成的后果通常被认为更有害由于神经功能恢复受损而导致外周器官的损伤。²此外，活化的炎性细胞还可以诱导完整的细胞并可能损害损伤后的突触再生。然而，纤维化瘢痕通过以下途径为突触成熟和中枢神经系统可塑性提供神经周网络形成致密的细胞外基质（ECM）以提供细胞外空间，并通过分别诱导成体神经发生。累积数据表明胶质瘢痕形成后的有害或有益作用的优势神经疾病被认为取决于损伤部位的微环境以及脑部疾病的类型和严重程度。^三

病理学中星形胶质细胞的活化形式

星形胶质细胞活化是星形胶质细胞对大脑的反应的活化形式混乱。反应性星形胶质细胞的特征是肥大，高表达中间丝（IF）蛋白和功能变化。星形细胞活化还伴随着各种细胞因子、趋化因子、生长因子的产生因子和神经营养因子。

病变附近的星形胶质细胞发生巨大变化，包括形态、基因表达、增殖和功能统称为反应性星形胶质细胞增生症。星形胶质细胞的许多特征是在各种疾病中都有，而星形细胞的反应却各不相同由于特定疾病的差异而导致的疾病。

胶质瘢痕形成中活化星形胶质细胞的信号分子

协调信号分子在胶质瘢痕星形胶质细胞中起关键作用损伤发生后形成(图1). 参与星形细胞的一些关键分子肥大、增殖、迁移和胶质生成协调了胶质瘢痕。

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图1。

胶质瘢痕形成过程中的反应性星形胶质细胞及其形成位置。

星形胶质细胞经历了巨大的变化，包括肥大，迁移、增殖、基因表达和功能改变，取决于与病灶核心的距离和病变的严重程度许多中枢神经系统疾病的损害。星形细胞增殖、迁移和激活以协调的方式参与神经胶质瘢痕的形成。作为诱导反应性星形胶质细胞导致胶质瘢痕形成，一些研究表明，一些神经祖细胞，如室管膜细胞和NG2+细胞在这一过程中参与胶质生成大脑区域。据报道，胶质瘢痕的形成涉及这些受多种不同信号调节的表型改变机制。关键分子（包括AQP、CX30、CX43、ET-1、TGF-β1和MMP9）在调节胶质瘢痕诱导中起关键作用形成。

星形胶质细胞的细胞骨架高度可变；他们有很强的潜力快速重塑自己，配合形态发生和组织损伤。⁴IF蛋白是影响细胞骨架网络结构的一部分形态学和死亡率。⁴此外，这些蛋白也与反应性胶质增生症密切相关胶质瘢痕形成。与星形胶质细胞的静止状态相比胶质纤维星形细胞蛋白（GFAP）的表达星形细胞特异性IF蛋白以及波形蛋白和巢蛋白在反应性星形胶质细胞，通过重组其细胞骨架而导致肥大细胞。虽然GFAP是损伤后星形胶质细胞增生症的标志之一，但GFAP-null小鼠没有表现出神经胶质瘢痕形成的减弱或波形蛋白，但新的胶质瘢痕变软。然而，胶质细胞的形成当GFAP和波形蛋白同时被敲除时，神经损伤中的疤痕受损时间，这意味着GFAP和波形蛋白的功能得到部分补偿。这些表明，IF蛋白，如GFAP和波形蛋白，发挥着重要作用神经损伤时胶质瘢痕形成。

基质可诱导星形胶质细胞向胶质瘢痕迁移金属蛋白酶（MMP）9，在损伤过程中由反应性星形胶质细胞产生并在细胞外空间释放以降解ECM中的蛋白质。⁵内皮素-1（ET-1）刺激MMP9的生成，转化生长因子（TGF）-β1和凝血酶。当MMP9在脊髓损伤小鼠中被抑制时抑制脊髓损伤、星形胶质细胞迁移和胶质瘢痕形成。水通道蛋白促进细胞迁移的（APQ）水通道在细胞中高度表达质膜。AQP4主要在星形细胞终足中表达。⁶在AQP4敲除小鼠中，反应性星形胶质细胞的迁移减慢。这个结果表明，AQP4活性对星形胶质细胞迁移也很重要。

增殖是星形细胞在受损部位积聚的另一个关键因素导致胶质瘢痕形成的中枢神经系统损伤。在神经疾病中，神经干细胞和祖细胞可以转化为神经元和胶质细胞。最近的研究已经证明胶质瘢痕中的反应性星形胶质细胞来源于胶质细胞祖先。NG2细胞可以分化为增殖反应性星形胶质细胞脑损伤和室管膜细胞前体在脊髓损伤和中风。⁷

连接蛋白30（CX30）是连接蛋白家族的一员，参与缝隙连接调节星形细胞IF蛋白表达的连接。的表达式CX30在星形胶质细胞的激活中减少。GFAP的表达和CX30基因敲除小鼠的星形胶质细胞数量增加。⁸这些表明CX30可能通过以下途径深刻影响胶质瘢痕的形成损害星形胶质细胞的肥大和活化。间隙连接高度在大多数星形胶质细胞中表达，以在细胞间通信中发挥作用星形胶质细胞、少突胶质细胞，甚至一些神经元。连接蛋白发挥重要作用星形细胞增殖。最近的研究已经成功地证明当创伤性损伤或肿瘤促进剂抑制CX43的表达。

胶质瘢痕形成中活化星形胶质细胞的转录因子

STAT3（信号转导子和转录激活子3），一种转录因子，通过刺激激活Janus激酶的gp130在星形胶质细胞中增强中枢神经系统疾病中的（JAK）和磷酸化STAT3(图2).⁹在STAT3基因敲除小鼠中星形胶质细胞减少；因此，中枢神经系统中胶质瘢痕的形成减弱但功能恢复也受到损害。研究表明STAT3参与调节反应性星形胶质细胞的基因表达包括GFAP、CX43和AQP4。⁸此外，白血病抑制因子（LIF）、白细胞介素-6的增加（IL-6）和受损大脑中的睫状神经营养因子（CNTF）刺激星形细胞JAK/STAT3信号传导并增强神经胶质瘢痕的形成。OLIG2公司（少突胶质细胞转录因子2）是一种调节神经前体向神经元、少突胶质细胞或星形胶质细胞的转化。在脑病理学，OLIG2阳性NG2细胞分化为GFAP阳性星形胶质细胞是胶质瘢痕反应性星形胶质细胞的主要来源形成。OLIG2消融对GFAP阳性反应细胞增殖的影响星形胶质细胞和胶质瘢痕形成。脑损伤增加成纤维细胞生长因子-2（FGF2）和表皮生长因子（EGF），它们是参与刺激OLIG2表达和星形细胞活化。

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图2。

调控中枢神经系统胶质瘢痕形成的关键转录因子病理学。

胶质瘢痕的诱导由多种信号刺激分子（如IL-1、IL-6、CNTF、ET-1、EGF、FGF2、TGF-β1、BMPs和LIF）来自病变附近的组织。这些信号分子起着至关重要的作用激活调节星形细胞的转录因子的作用肥大、迁移、增殖、胶质生成和炎症促进胶质瘢痕的形成。IL：白细胞介素；LIF：白血病抑制因子；CNTF：睫状神经营养因子；ET-1：内皮素-1；EGF：表皮生长因子；FGF2：成纤维细胞生长因子-2；转化生长因子-β1：转化生长因子-b1；BMP：骨形态发生蛋白；STAT3：信号转录转换子和激活子3；Sp1：特异性蛋白1；OLIG2：少突胶质细胞转录因子2；SMAD:Sma和Mad相关蛋白质；NFκB：核因子-κB。

SMAD（Sma-和Mad-related protein）转录因子家族调节通过TGF-β1和BMPs（骨）刺激星形胶质细胞分化形态发生蛋白）在发育中的中枢神经系统和脑病理中条件。脑损伤后TGF-β1和BMP的增加刺激神经祖细胞向星形胶质细胞的转化及诱导ECM沉积通过SMAD家族。TGF-β刺激星形胶质细胞中的SMAD产生软骨素硫酸蛋白多糖（CSPGs），是胶质瘢痕ECM的主要成分抑制轴突再生和改善运动功能的沉积。¹⁰抑制TGF-β信号后，胶质细胞激活和CSPG表达此 路 不通。

胶质瘢痕的神经炎症

神经炎症涉及多种重要的炎症细胞因子触发星形胶质细胞增生症的作用。多种炎症细胞因子，如干扰素-γ、IL-1、IL-2、IL-6、肿瘤坏死因子-α和巨噬细胞集落刺激因素，在形成强烈的局部中枢神经系统损伤后的炎症，导致受损的神经细胞进行性空化面积和对星形细胞活动的显著刺激。IL-6，一种促炎药与中枢神经系统继发性损伤相关的细胞因子，可促进选择性内源性神经干/祖细胞向星形胶质细胞的分化通过JAK/STAT途径。此外，有报道称IL-1可以促进GFAP表达与大鼠星形胶质细胞肥大。此外，已激活巨噬细胞有能力上调CSPG的表达，从而抑制中枢神经系统损伤后再生。相反，I型干扰素是一种抗炎药细胞因子被发现有降低星形胶质细胞活化的能力通过停用MEK/ERK途径。总之，这些研究强调神经炎症在调节星形胶质细胞增生和胶质瘢痕形成中的作用。

中枢神经系统疾病中的胶质瘢痕

反应性星形胶质细胞增生是脑卒中后胶质瘢痕最具特征性的特征。研究表明，星形胶质细胞的增殖开始于200内梗死 3-5微米 中风发病后第天星形胶质细胞在一周后重新进入细胞周期。也观察到了尽管瘢痕形成过程中大多数反应性星形胶质细胞都是由细胞复制的已经紧邻梗死组织，仍有一部分靠近梗死部位的增殖和非增殖星形胶质细胞来自几天后从脑室下区迁移出来的神经干细胞中风。¹¹星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞构成了大量近断层组织中的增殖细胞。此外，最近的一项研究发现血管周细胞或相关基质细胞的亚群参与在中风的扩散中也是如此。它们释放ECM部件，如纤连蛋白和1型胶原在核心形成纤维瘢痕正在形成的胶质瘢痕。中风后几周内，这些细胞的一个子集可以存活下来并成为成熟胶质瘢痕的一部分。

胶质瘢痕对中枢神经系统损伤、创伤性脑损伤和脊髓的反应损伤，涉及细胞和分子的级联变化，影响局部微环境和神经元功能的恢复。典型的胶质细胞中枢神经系统创伤性瘢痕包含两个不同的区域：（1）病变核心，主要由NG2胶质细胞、成纤维细胞/周细胞和巨噬细胞组成（2）半影，主要包含反应性星形胶质细胞并激活小胶质细胞。小胶质细胞/巨噬细胞和NG2细胞在受伤的白细胞处积聚在第一周内发生物质并占据病变核心。的数量由于星形胶质细胞在500以内增殖，星形胶质细胞几乎加倍 微米这一地区的破坏。挫伤病灶附近的星形胶质细胞中枢神经系统的损伤通过重叠过程拉长其形态，形成网状结构是胶质瘢痕形成的一部分。¹²超过一半的星形胶质细胞在脊髓挤压中增殖损伤，而只有20%的星形胶质细胞主要靠近毛细血管创伤性脑损伤周围组织诱导增殖。¹²最近的研究表明，星形胶质细胞的反应与侮辱的严重性以及再生和恢复的结果。严重创伤刺激GFAP的上调和相关基因的表达促进损伤部位附近星形胶质细胞的重叠过程，而反应性星形胶质细胞受到轻度损伤或远离受损组织表达GFAP，既不增殖也不重叠相邻的星形胶质细胞。这些数据表明星形胶质细胞的作用及其在胶质瘢痕形成后的反应形成方式大不相同。

众所周知，胶质瘢痕的形成依赖于CNS细胞之间的相互作用非CNS细胞，包括造血巨噬细胞和成纤维细胞。创伤性的损伤会导致神经细胞和胶质细胞直接大规模死亡上行和下行轴突的损伤、剪切以及血管系统的损伤。创伤性损伤导致损伤处出血并释放相关因子胶质瘢痕形成和免疫反应。快速星形胶质细胞和小胶质细胞开始在病变周围积聚，并增加抑制轴突再生的促炎细胞因子和趋化因子。促炎细胞因子、髓磷脂碎片和CSPG水平增加胶质瘢痕导致神经元、少突胶质细胞和轴突营养不良末端消退并抑制恢复。血管周围成纤维细胞被血细胞巨噬细胞所吸引，血细胞巨噬细胞浸润病灶，血管周围成纤维细胞形成瘢痕的纤维化部分。这部分疤痕在一周内密度增加，在第二周，在纤维化成分与胶质细胞之间形成紧密边界脊髓损伤后的组件。¹³

胶质瘢痕中的ECM

ECM的成分在发病机制中起着因果和调节作用对各种中枢神经系统疾病的反应。可以在中观察ECM的部件早期胶质瘢痕形成，限制损伤的传播。几个月后它的成熟，疤痕收缩和挤压多余的水分。胶质细胞的大小疤痕包含紧密交织的星形细胞突起减少，但GFAP内容持续增加。ECM始终充当细胞外支架可溶性分子和膜相关分子扩散的屏障中枢神经系统。因此，了解中枢神经系统疾病中的ECM。

CSPG是神经系统中最丰富的糖化蛋白类型ECM的主要部件。CSPG在不同类型的中枢神经系统中上调损伤。首次发现背根神经节（DRG）和小脑颗粒神经元在体外避开富含CSPG的区域，当它们生长时停止生长在成人CNS体内遇到富含CSPG的胶质瘢痕组织显微移植DRG神经元。细胞外基质中CSPG的表达水平胶质瘢痕CNS损伤后上调并持续数月。此外，已经证明有四大类CSPG不同的功能。该组成员主要分泌在大脑ECM中是凝集素（包括云芝、阿格力康、神经康和短链菌在内的一个家族），由反应性星形胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞分泌（OPC）。

讨论

在脑病理学中，多种疾病可通过多种途径激活星形胶质细胞STAT3、OLIG2、SMAD和sp1等途径调节上述活化的星形胶质细胞。作为对侮辱的回应免疫和炎症因子刺激星形胶质细胞、小胶质细胞和巨噬细胞在神经胶质瘢痕形成中诱导病理生理反应。胶质瘢痕不同的病理状况，如CNS感染、脑卒中和外伤损伤表现出自己的模式来重组神经组织和修复神经元损伤。此外，神经胶质瘢痕的ECM影响预后神经系统并发症的发生。因此，在过去的几十年里，胶质瘢痕被认为会加剧大脑损伤。然而，神经保护的好处胶质瘢痕已被发现，其中不仅包括封闭受伤者组织和防止损伤扩散，同时控制脑血流量、调节免疫调节和刺激神经发生。¹⁴胶质瘢痕形成在神经系统疾病中的确切作用是复杂的并取决于神经疾病的具体类型及其严重程度。胶质疤痕不能简单地定义为对CNS修复有益或有害，因为神经胶质瘢痕在神经病理学中的功能由不同的关键分子和单个信号机制。¹⁵因此，这些分子和信号机制的调节可能会改善神经功能恢复，可能减少中枢神经系统的抑制环境损伤，它们可能是下一个接受越来越多治疗的靶点注意。

脚注

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