J： 211010年

大疱性表皮松解症（EB）包括一系列由罕见突变引起的机械性疾病，这些突变会导致皮肤和粘膜的结构减弱。129X1/SvJ小鼠低形态Lamc2纯合^{喷气发动机}突变发展为一种渐进型结合型EB（JEB），最明显的特征是由于皮肤-表皮基底膜（BM）内的分离导致耳朵和尾巴起泡和结疤。

为了研究修饰基因是否影响该综合征，作者对小鼠菌株背景效应进行了调查。他们首先产生了129X1/SvJ纯合小鼠，用于低形态Lamc2^杰布突变，称为129X1/SvJ-Lamc2^{喷气发动机}老鼠。这些129X1/SvJ-Lamc2^{喷气发动机}将小鼠回交10代至其他四个菌株背景：C57BL/6J、DBA/1J、FVB/NJ和MRL/MpJ，产生以下同源菌株：B6J.129X1-Lamc2^{喷气发动机}，D1.129X1-灯2^杰布，FVB.129X1-灯2^杰布和MRL.129X1-Lamc2^{喷气发动机}.

Lamc2团队^{杰布/杰布}每个品系的雄性均进行年龄测定，每周进行目测检查，并对耳朵和尾巴损伤的严重程度进行定量评分。在菌株之间观察到发病年龄和这些病变的强度存在显著差异，MRL/MpJ背景显示发病最早，其次是C57BL/6J和DBA/1J，129X1/SvJ，FVB/NJ耐药率最高。雌性动物也观察到类似的应变模式，尽管发病延迟，对尾部损伤的敏感性较低。

为了确定敏感性和耐药性的遗传模式，作者分析了Lamc2^{杰布/杰布}最敏感（MRL/MpJ）和最抗性（FVB/NJ）菌株背景的F1杂交后代。这些结果与共显性遗传一致。78周龄男性MRL-Lamc2尾部皮肤免疫荧光成像证实在透明层平面分离^{杰布/杰布}小鼠，在FVB-Lamc2这个年龄段不明显^{杰布/杰布}老鼠。

在表型不同的菌株之间进行杂交，以映射修饰物。两组F2 Lamc2^{杰布/杰布}产生纯合子：

（D1.129X1-灯2^{喷气发动机}x 129X1/SvJ-Lamc2^{喷气发动机})F2-灯2^{喷气发动机}/灯2^杰布

和

（B6J.129X1-灯2^{喷气发动机}x FVB.129X1-灯2^{喷气发动机})F2-灯2^{喷气发动机}/灯2^{喷气发动机},

每组200只以上。为了进行分析，将F2数据集合并以提高统计能力。考虑到男性先于女性发病，存在强烈的两性异形（Prob>chi<2>3.9 x 10<-11>）。

最稳健的QTL（prob>chi<2>=7.96 x 10<-7>）位于第19号染色体上，95%置信区间为34.50 cM，在42 cM（GRCm38）处达到峰值。该QTL在两个小鼠杂交组合中重复，与性别无关，可解释5.6%的遗传变异。该QTL名为Ebm1（大疱表皮松解修饰语1），LOD峰值约为8.2。

为了更直接地说明Ebm1 QTL的贡献，Lamc2等位基因被转移到现有的19号染色体B6和B6.Chr19和一个B6.Chr19<129S1/SvImJ>同源菌株。耳朵和尾巴得分以及尾巴张力测试对比表明，Ebm1和Ebm1<129S1/SvImJ>等位基因中度减弱疾病和Ebm1与Ebm1相比，等位基因显著减弱了疾病等位基因。灯2B6.Chr19小鼠杂合子的表型介于B6.Chr19之间和B6.Chr19灯2小鼠，证明Ebm1等位基因以共显性方式相互作用。总的来说，结果表明，限制于19号染色体的等位变异足以区分三种功能性Ebm1单倍型，其中C57BL/6J最易感，129S1/SvImJ和A/J为中间型，PWD/PhJ最具抗性。

为了精细绘制Ebm1 QTL，作者使用了辅音和同源约简方法。在所有测试的遗传背景中，结果与蛋白编码基因Col17a1是Ebm1 QTL的候选基因一致，其中C57BL/6J和129X1/SvJ等位基因最易感，A/J、DBA/1J和129S1/SvImJ为中间基因，PWD/PhJ最具抗性。