摘要
第1个/(f)在γ频率范围内估计的脑电图(EEG)谱斜率被认为是区分觉醒、非快速眼动(NREM)睡眠和快速眼动睡眠的唤醒标志。在这里,我们试图在大样本中复制和扩展这些发现,全面描述斜率如何随年龄、性别变化,以及其重测可靠性,以及可能影响斜率估计的潜在混淆因素。我们使用了来自国家睡眠研究资源(NSRR)的10255份全光多导睡眠图(PSG)。所有预处理步骤都是使用开源Luna软件包执行的,光谱斜率是通过在30到45的绝对功率上拟合对数线性回归模型来估计的 尾迹、NREM和REM阶段分别为Hz。我们证实,从清醒到NREM再到REM睡眠,平均光谱斜率增长得更陡。我们发现,乳突参考方案的选择调节了肌电或心电图伪影可能偏离30至45赫兹斜率估计值的程度,以及其他技术、设备特定偏差的来源。然而,在个体内,斜率估计值随时间推移相对稳定。横截面和纵向坡度都随着年龄的增长而变浅,尤其是REM睡眠;在所有州,男性倾向于表现出比女性更平坦的坡度。我们的研究结果支持光谱斜率可以成为临床和研究工作的一个有价值的唤醒标记,但也强调了考虑个体间变异和与其估计相关的多个方法学方面的重要性。
重要性声明
在一个大样本中,我们验证了脑电图(EEG)谱斜率是一个实用且可扩展的神经生物学标记,用于区分唤醒、非快速眼动(NREM)和快速眼动睡眠状态下的皮层唤醒。我们报告了个体内和个体间变异的来源,包括整个生命周期的变化。REM期间的斜率(当斜率最陡时,与较高的皮层抑制相一致)显示出最大的年龄相关扁平化,这表明基于睡眠的生物标记物可能对年龄相关的生理变化特别敏感,包括认知下降。我们还强调了关键的方法和样本问题。我们的研究结果支持EEG的替代参数化对临床和研究有价值,但也强调了解释个体和技术变异来源的重要性。
介绍
基于先前工作(Pereda等人,1998年;沈等,2003;Freeman和Zhai,2009年;Gao等人,2017年;Miskovic等人,2019年),Lendner等人(2020年)最近报道了人类觉醒水平的电生理标志物:1/(f)脑电图(EEG)的谱斜率估计范围为30–45 赫兹。当计算以避免具有强烈振荡成分的频率(例如N2睡眠期间的纺锤活动)时,对数功率谱的线性斜率(所谓的“谱噪声”指数)可以解释为反映聚合神经动力学的非周期、无标度成分的指数(Voytek和Knight,2015年). 此外,有人认为光谱斜率可能反映神经兴奋和抑制的比率(E/I平衡;高,2016;Gao等人,2017;Lombardi等人,2017年). Lendner及其同事发现,与非快速眼动睡眠(NREM)相比,快速眼动(REM)睡眠中的斜率明显更陡(与更大的皮层抑制相一致),而与清醒状态相比,NREM睡眠中的坡度明显更陡,从而得出结论,光谱斜率代表了人类觉醒的生物标志物,例如,这可能会应用于术中神经监测或自动睡眠分级。
在这里,我们最初试图复制Lendner及其同事关于头皮脑电频谱斜率和睡眠状态的核心结果,利用来自国家睡眠研究资源(NSRR)的15000多个全光多导睡眠图(PSG)。而Lendner和同事的分析仅限于小样本(N个 = 尽管有额外的成像和颅内EEG记录作为补充,但我们对多个不同队列的分析旨在提供高统计能力、稳健性和跨人群的通用性。尽管在我们的样本中,只有两个中央头皮EEG通道(C3和C4)可用于交叉研究,但Lendner及其同事报告了整个头皮的广泛影响,包括中央部位和源定位不是本报告的重点。为了说明光谱斜率在自动睡眠分期中的潜在作用,我们还询问了光谱斜率预测睡眠状态(逐历元)是否比传统的(如频带功率)指标更准确。
Lendner及其同事对潜在的方法学混淆进行了各种检查,包括参考方案和分析方法。尽管他们没有观察对侧乳突(CM)参照(即在目前的情况下,C4-M1和C3-M2),但斜率估计在考虑的不同参照方案中大体一致[相关乳突(LM)、平均、拉普拉斯和双相]。我们最初采用了美国睡眠医学学会(AASM)推荐用于临床研究的CM参考;此外,睡眠心脏健康研究(SHHS)数据集(总计N个 = 5793名受试者的8444晚)记录了对侧参考,并通过硬连线进行了记录,因此无法离线重新参考。Lendner及其同事简要考虑了肌肉活动引起的潜在混淆:他们报告说,控制了下巴肌电图(EMG)的频谱斜率,这并没有改变结果。尽管如此,EMG(1)的振幅比EEG高几个数量级,(2)具有与EEG频谱重叠的宽频谱,尤其是在较高(>30 Hz)频率(Goncharova等人,2003年)(3)尾流、NREM和REM之间的差异显著(雅各布森等人,1964年)共同使这成为一个应始终予以解决的严重关切。特别是,由于乳突电极对颈部肌肉肌电图和心脏活动(通过颈动脉血流)敏感,因此我们考虑了非神经源引起的混淆的可能指标,并注意乳突参照方案的选择。
除了我们的主要复制尝试之外,为了稳健地建立状态之间的平均斜率差异,为了更全面地描述光谱斜率分布,我们评估了其可变性作为睡眠状态的函数,以及光谱斜率、功率和相干之间的状态特异性协变。使用基于模型的模拟,我们考虑了光谱斜率的变化(假设严格的幂律模型)是否可以解释这些其他特征。
最后,除了个体内、状态间现象外,我们还研究了光谱斜率中个体间、状态内的变化。以前的报告表明,光谱斜率在个体之间以系统和生理相关的方式变化,例如,随着年龄的增长而变平(Feinberg等人,1984年;Voytek等人,2015年;Dave等人,2018年;Donoghue等人,2020年;Bódigs等人,2021年;Schaworonkow和Voytek,2021年;Hill等人,2022年). 由于NSRR队列包括从~5岁到~97岁的男性和女性 我们还测试了年龄(以及多年后进行重复睡眠研究的个体样本)的光谱斜率是否显示出与年龄相关的平坦化和性别差异,以及这些影响是否因睡眠状态而异。
材料和方法
PSG数据
所有PSG数据与之前报告的相同(Purcell等人,2017年). 简单地说,我们结合了11630名4-97岁人群的PSG和人口统计数据 所有数据都是作为研究协议的一部分收集的,这些研究协议由当地机构审查委员会批准;在参与之前,获得每个人的书面知情同意。尽管有两项研究招募了睡眠呼吸暂停患者,但大多数人来自社区样本。一个子集(N个 = 4079)第二次服用PSG,通常为五六次 第一次之后的几年。我们访问了欧洲数据格式(EDF)文件和注释文件(指示30年代人工记录的睡眠状态以及唤醒和呼吸事件)。所有研究都使用AASM分期惯例,但SHHS除外,SHHS使用R&K:为了与其他研究保持一致,NREM3和NREM4被压缩为单个N3状态。
按平均年龄排序的队列如下:CHAT(儿童)、CCSHS(青少年)、CFS(范围广泛,但主要是青少年和中年成年人)、SHHS(中年成年人),MrOS(老年男性)和SOF(老年女性)。我们通常通过研究进行分层分析,以控制可能的技术和测量差异以及老化的影响。CHAT基线队列包括呼吸暂停低通气指数为2-30的儿童,随机分为两个试验组之一;CHAT非随机化组包括接受试验筛选但未随机化的儿童,因为他们不愿意或呼吸暂停低通气指数不符合纳入标准。CHAT随访队列是在接受腺扁桃体切除术干预或观察等待6至7个月后收集的。
所有EEG分析均基于两个中央电极,最初参考CM(C3-M2和C4-M1)。对于具体的分析,我们交替地重新参考平均乳突([M1+M2]/2),这里表示为C3-LM和C4-LM(用于“连接乳突”);我们还导出了两个双极通道:C3-C4和M1-M2。颏部肌电通道来源于左侧和右侧颏下电极;ECG通道由左臂和右臂电极导出。所有生理信号(EEG、EMG和ECG)均重新采样至128 赫兹。
年代级伪影消除
许多记录在开始和结束时都包含长时间的粗伪影,通常记为“唤醒”。尽管大多数NSRR研究没有明确的“灯开/关”注释,但这些超前/滞后唤醒期通常包括“灯开”期,即参与者不在床上。为了缓解醒来时过度伪影的问题,我们删除了所有前导/尾随的醒来时间,这意味着下面报告的所有“醒来”数据都发生在睡眠期间(即在睡眠开始后和最后睡眠时间之前)。我们进一步删除了任何包含手动标注的唤醒、呼吸暂停或低通气的纪元。所有后续分析均与状态相关;我们只选择一个给定状态的时期,如果它们两侧至少有一个类似的时期,以排除过渡期/不稳定期的睡眠。值得注意的是,这些标准意味着排除了总体样本中的一部分,尤其是对年轻人的研究[因为他们在睡眠开始后延长醒来时间的比率相对较低(WASO)]。
接下来,我们对每个通道应用逐段归一化,减去其中值。EEG通道在2时进一步高通滤波 Hz,使用零相位Kaiser窗口FIR(过渡带宽2 Hz,纹波0.01)。分别针对每个阶段(N1、N2、N3、R或W),我们删除了C3-M2或C4-M1具有(1)平坦信号跨越超过百分之十的历元,(2)剪裁信号跨越超过十分之十,(3)>百分之一百的历元的历元 μV,(4)>历元的1%超过250 μV,或(5)最大绝对振幅<5 μV。基于EEG和下巴EMG通道,我们进一步删除了一个或多个Hjorth参数(活动性、移动性、复杂性;Hjorth,1970年)通过将该纪元与该阶段和通道所有纪元的平均值进行比较。基于Hjorth的统计异常值删除执行了两次。最后,我们删除了两侧有多个已经掩蔽的时期的时期(其中掩蔽可能是由于上述任何原因)。具体来说,我们要求五个侧翼时期中至少有三个时期通过质量检查(QC),无论是前五个时期还是后五个时期;我们进一步要求,保留的时间段应立即与至少一个其他QC-passing时间段相邻。
总的来说,该程序是有意保守的,在为最终分析样品选择干净均匀的样品时,将特异性与敏感性进行权衡。因为我们想选择一组标准应用于所有研究和阶段,这意味着研究中删除了相当比例的epoch(尤其是不符合WASO标准的年轻人)。未来对这些数据集的分析只关注睡眠期间的光谱斜率,当然可以通过忽略每项研究中醒来的程度来获得更大的样本量。
光谱功率分析
我们使用Welch方法估计每个历元的功率谱,使用4-s段,每个段有50%(2s)重叠,应用α=0.5的Tukey(余弦)窗口,得出0.25的谱分辨率 赫兹。我们还使用以下定义估算了谱带功率:慢(0.5–1 赫兹),δ(1-4 赫兹),θ(4-8 赫兹),α(8–11 赫兹),σ(11–15 赫兹),β(15–30 Hz)和γ(对于该分析,定义为30–45 Hz以匹配估计光谱斜率的间隔)。在灵敏度分析中,我们比较了从韦尔奇谱估计的谱斜率和基于多纸分析的谱斜度;在这里,我们应用了29个锥度,并将时间半带宽积设置为15,以获得1的频率分辨率 30秒时为赫兹。得到的光谱斜率相关第页 > 0.99,因此我们基于韦尔奇方法进行所有最终分析。
作为伪影(例如,对应于60 Hz和次谐波)可能会导致功率谱中出现尖峰,这可能会影响谱斜率的估计,我们量化了30-45-Hz区间内谱“峰值”的程度。具体来说,我们对对数变换功率谱进行了减损(假设线性x个-轴频率刻度)并应用中值滤波器(使用11点 = 2.5赫兹窗口)以平滑去趋势光谱。标记去趋势光谱D类以及去趋势和平滑光谱S公司,我们将峰值量化为D类–S公司差异光谱。具有强峰值的功率谱将显示出更多的细尾(长尾)分布。
除了通过对所有时段进行平均来总结每个个体/信道/阶段的平均功率外,我们还估算了时段级度量的SD,以便于分析频谱功率的个体内变化。
谱斜率估计
根据Lendner和他的同事,为了估计光谱斜率,我们提取了30到45的绝对功率 Hz(此处为61个值),并拟合对数线性回归模型,这些模型表明适用于此脑电频谱间隔,且无强烈振荡活动。为了减少线路噪声和其他可能导致尖锐频谱峰值的伪影的影响,我们删除了异常数据点(即特定的频率/功率对):特别是,在运行主回归之前,我们拟合了一个初始模型,并从平均值中删除了残差>2 SD单位的点。此外,因为我们仅在相对有限的间隔(30–45)上估计坡度 Hz),由于线性均匀频率的对数标度,我们没有考虑低频率与高频率的不同表示可能出现的潜在问题。例如,从30到31的对数刻度间隔只有1.45倍的差异 与44–45赫兹相比 赫兹;相比之下,30至31赫兹和1至2赫兹的频率间隔之间存在20倍以上的差异,这意味着如果我们观察更宽的频率范围,这个问题就会更明显。
对每个历元的功率谱分别进行了估算。为了得到光谱斜率,我们对对数标度的光谱进行平均,然后计算单个斜率估计值。作为敏感性分析,我们还计算了另外两个估计:(1)平均未转换光谱,然后取对数并估计斜率;或者;(2) 对数变换谱上每个历元计算的平均斜率。也就是说,这三种方法可以标记为:斜率(平均值(log(X))),斜率(对数(平均值(X))和平均值(斜率(log(X))),其中X(X)是epoch级功率谱。第三种方法的优点是,它还提供了跨时期斜率变化的方便估计。我们预计所有方法的结果在质量上都是相似的,尽管第二种方法可能对未被过滤掉的异常时段更敏感。关于静息状态下眼睛打开/关闭阿尔法节律差异的研究表明,在平均之前的历元水平上的对数转换能力在这种情况下是最佳的(Smulders等人,2018年). 根据CFS队列中的初步分析,所有三个指标在相互关联方面均有效等效(第页 > 0.95)和阶段间平均差异测试的幅度(未显示数据)。唯一的例外是斜率(对数(平均值(X))唤醒期间与其他两个指标的相关性较小(此处第页~0.7),这可能反映出对尾流中更频繁出现的噪声/异常时段更为敏感。如前所述,我们的最终分析基于斜率(平均值(log(X)))尽管我们预计如果使用这些替代方案,结果不会有任何实质性差异。
个人级异常值拒绝
在获得所有个体的阶段特定斜率和谱功率估计值后,如果个体(1)没有足够的关键阶段时段持续时间,或者(2)关键指标的异常值过多,我们将其从所有主要分析中删除。具体来说,我们需要至少5个 W、N2和R的标称无人工因素数据的min(10个时期)(因为关键分析基于这些阶段,一些个体的N1和/或N3持续时间相对较短)。然后,我们删除了以下任何指标的异常值个体(4个SD单位)(按顺序应用,以便后面的过滤器仅考虑当前包含的个体集):C4-M1的γ带功率或W、N2或R的C3-M2的γ带能量;W、N2或R乳突衍生物M1-M2的γ波段功率;对于W、N2或R,C4-M1、C3-M2或M1-M2的峰度(光谱峰值)测量;W、N2或R的C4-M1或C3-M2光谱斜率估计的平均值和SD;对于C4-M1或C3-M2,R和N2之间、R和W之间或N2和W之间的光谱斜率的差异;最后是肌电频谱斜率的平均值和标准差。对于基于LM通道的第二轮分析,C3-LM和C4-LM以及C3-M2和C4-M1被额外包括在上述排除项中。
我们的主要分析是根据这些相对严格的个体水平异常值拒绝标准进行的;然而,如果采用不太严格(或没有)的异常值剔除程序(数据未显示),则所有关键结果在质量上都是相似的。
国家分类
为了根据光谱斜率(或其他度量)对CFS数据集中的各个时期进行分类,我们使用了线性判别分析(LDA;如“MASS”R库中所实现的那样)以及leave-on-out交叉验证。对W与R、W与N2、R与N2进行成对分类。准确度是衡量分类器性能的指标。任何一个州小于20个时代的个体都被排除在该分析之外,最终得出311名个体的样本。根据Lendner及其同事的研究,为了确保机会水平等于50%的准确率,我们随机减少了一个州的样本,以确保两个州的时段数相同。为了减少变异性,我们重复上一步50次,平均每个人的最终准确度。在个体内,在LDA之前对光谱斜率和对数标度功率估计值进行z评分。配对t吨测试用于比较基于光谱斜率和频带功率的精确度。
1/(f)基于模型的功率谱个体差异参数化
我们直接模拟了N个 = 5000人,最初形式为PSD((f)) =A类/(f)α+e(电子),其中A类和α是光谱截距和指数的随机变量(斜率β=–α)分别是。跟随其他人(高,2016;Podvalny等人,2015年),我们还从三个方面扩展了基本幂律方程模型。首先,严格的幂律意味着斜率围绕1旋转 Hz(即对数(1) = 0),我们允许另一个旋转点,(f)第页指定,以便记录PSD((f))=对数A类+α日志((f)/(f)第页) +e(电子)第二,遵循高(2016),我们考虑了额外的“平坦”光谱C类,作为单个固定项添加到频谱的所有点,例如对数PSD((f))=log(exp(logA类+α日志((f)/(f)第页) +e(电子)) +C类) . 第三,我们考虑到α通过频率相关的sigmoid权重函数加权其贡献,在功率谱中变化,w个((f)) = 1/(1) + 经验(–((f)–w个(f)) /w个秒)),意味着频率w个(f)由随机变量定义的坡度的影响α为其全部价值的50%;它在较高频率时上升到100%,在较低频率时下降到接近0%。比例因子w个秒 确定了过渡的锐度。一个独立的随机变量α*定义类似于α并施加重量1-w个((f)). 通过这种方式,尽管光谱的整体边缘特性大致相似,但这种参数化允许在一个频率范围内斜率发生变化(例如,>20 Hz)不受低频斜率变化的影响。
生成的示例后N个 = 5000个独立光谱(0.5–50 在一组特定的参数值下,我们使用对数线性回归来估计每个单独频谱在30至45-Hz频率范围内实现的频谱斜率。为了复制“结果,30至45-Hz光谱斜率与功率之间的关系”中的结果,我们计算了斜率和功率值之间的皮尔逊相关系数(对于0.5至50的功率 Hz);基于估计光谱斜率的中位数分裂,我们还绘制了“陡峭”与“浅”斜率个体的平均功率谱。
结果
我们分析了11630名受试者的15709份全光PSG(表1),其中4079人有第二次PSG,来自NSRR。这是之前在睡眠纺锤波活动研究中描述的相同样本(包括来自六项不同研究的十个队列)(Purcell等人,2017年). 三个队列是儿科,六个队列是中晚期成人,一个队列是一项广泛年龄范围的家庭研究。除CHAT外,所有队列均为观察组,未进行睡眠或其他干预。
扩展数据表1-1
按队列划分的质控前和质控后样本量和睡眠状态持续时间。对于每个队列,在最初一轮QC之后,每个状态的平均持续时间(基于在执行各种时期级排除(QC1)后删除没有足够持续时间(至少10分钟)的个体,例如仅保留由类似阶段的时期两侧的时期,拒绝具有注释性唤醒或呼吸事件的时期,以及信号异常值等。第二轮QC(QC2)基于导出的度量的统计特性(例如功率、斜率)排除个体。请参见方法了解详细信息。这些程序的总体设计是严格的:为了进行最终分析,它们删除了大量队列数据,这更多地反映了质量控制的选择,而不是数据固有的问题(也就是说,由于WASO发生率低,许多儿童时期的记录被删除,因为我们从所有记录中排除了领先和落后的觉醒期,但要求所有研究都有足够的觉醒期和睡眠期)。在链接的乳突数据集中没有保留SHHS个体,因为不可能重新参考硬连线的对侧乳突通道;另请参阅结果中的“SHHS数据集中的技术因素”,了解SHHS队列中遇到的其他技术问题。下载表1-1,DOC文件.
严格排除和质量控制后(参见材料、方法和扩展数据表1-1)最终的分析样本包括7312人的10255个夜晚。大多数主要分析基于每个个体的第一次记录,将CHAT基线和非随机样本合并,得出六个独立的队列。纵向分析中使用了包含重复记录的队列(CHAT随访、SHHS2和MrOS2),并与各自的基线队列配对。
睡眠状态下频谱功率和斜率分层的初步分析
主要分析基于三级分类:觉醒、N2睡眠和REM睡眠。与N1或N3(扩展数据表1-1),我们在所有主要NREM分析中特别关注N2睡眠。(由于N1和N3的结果与N2的结果大致相同,图和表仅显示N2结果,但一般称为“NREM睡眠”。)我们首先估计了每项研究在清醒、NREM和REM期间的平均对数标度脑电功率谱(C4-M1)(图1一). 也许最值得注意的是,两项SHHS研究在所有状态下都显示出不同的超线性平均光谱,尤其是>30 赫兹。在进一步调查中,我们确定了一组特定于SHHS的影响高频EEG的技术问题(如下所述,SHHS数据集中的技术因素和扩展数据图1-1). 除此之外,正如预期的那样,尾流功率谱在所有队列中都显示出特征~8-Hzα峰,而N2谱则显示出特征σ带峰。儿童期CHAT样本(绿线)在较低频率下有更明显的纺锤峰(例如11 Hz),并且在所有状态下,在较低频率下具有较高功率。
扩展数据图1-1
SHHS中的光谱斜率.a)C的W光谱斜率直方图三-M2和C4-M1,对于波1和波2,表示C的双峰分布4-仅限M1。b) 平均光谱斜率(分别针对C三-M2和C4-第1波和第2波中的M1)由物理记录设备(流浆箱)的ID分层。在第1波和第2波中保留了相同的单位和ID(尽管使用的个人/设备更少,并且为第2波引入了一些新设备)。C的异常设备4-第2波中的M1也是第1波中的异常值。下载图1-1,TIF文件.
扩展数据图1-2
脑电频谱斜率(CM-参考数据集)。参见图例图1详细信息:应用了类似的方法来生成这些图,但这里列出了两个中心通道,并分别针对所有十个样本。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。下载图1-2,TIF文件.
扩展数据图1-3
按状态分层的平均EEG斜率和斜率之间的差异:CM-参考数据集。请参阅方法有关光谱斜率计算的详细信息。下载图1-3,DOC文件.
从原始功率谱中可以明显看出,除SHHS外的所有队列在NREM和REM中都显示出比尾流更陡峭的30-45-Hz斜率。图1b条显示了六个基线队列的估计州特定斜率。简单地说,给定一个功率谱屏蔽门(f)∼第1页α,谱指数β=–α被估计为通电频率对数回归的线性斜率(参见材料和方法)。尾波、NREM和REM斜率之间的三个成对个体差异都非常显著(第页 < 10−15匹配的面板t吨试验),C3-M2(扩展数据图1-2,1-3).
扩展数据图2-1
各州和队列的平均肌电图斜率。请参见方法有关肌电频谱斜率计算的详细信息。下载图2-1,DOC文件.
扩展数据图2-2
CM-参考数据集中EEG和EMG频谱斜率之间的关联。控制年龄(高达五阶多项式)、性别、队列、种族、BMI、AHI和AI的脑电图斜率对肌电图的回归得出的标准化回归系数和相关p值。所有分析都在CM参考数据集中进行。下载图2-2,DOC文件.
扩展数据图2-3
EEG-EMG相干和EEG频谱斜率a)对于β和γ波段,EEG-EMG相关性中位数按状态和队列分层。所有分析均使用CM-参考。b) 按状态和队列划分的EEG斜率和EEG-EMG一致性之间的相关性。特别是在NREM期间,具有较高EEG-EMG串扰(即相干)的个体倾向于具有更陡峭的斜率。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。下载图2-3,TIF文件.
扩展数据图2-4
在CM-参考数据集中,EEG谱斜率与性别和BMI的关系。性别和BMI斜率线性回归模型的系数和p值,另外控制年龄(和高阶项)、种族和队列。另请参见图2-5.下载图2-4,DOC文件.
扩展数据图2-5
性别和BMI与EEG频谱斜率的相关性总结。结果表明,斜率对性别、BMI和其他协变量的回归得出的带符号-log10 p值(作为相对效应大小的指数)(见方法). 仅与关联第页显示<0.01。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。另请参见表2-4和图2-6。下载图2-5,TIF文件.
扩展数据图2-6
在LM参考数据集中,EEG谱斜率与性别和BMI的关系。性别和BMI斜率线性回归模型的系数和p值,另外控制年龄(和高阶项)、种族和队列。SHHS被排除在所有LM参考分析之外。下载图2-6,DOC文件.
扩展数据图2-7
CFS队列中脑电图和肌电图/心电图的一致性。蓝/红线表示男性/女性的平均一致性。请注意,根据脑电图的频谱一致性,使用相关乳突参照似乎可以减少肌电图/心电图污染。下载图2-7,TIF文件.
扩展数据图2-8
LM参考数据集中EEG和EMG斜率之间的关联。LM参考数据集中EEG和EMG斜率之间关联的相关系数和p值。CM-derived EEG斜率也报告了等效结果(在同一数据集中)。与LM推导的估计值相比,EEG-EMG相关性减弱(尽管仍显著大于零)。在控制年龄、性别、队列和其他协变量时也获得了类似的结果(见图例图2-2详细信息;注意:图2-2显示了经调整模型的标准化回归系数,因此CM结果与此处给出的相关系数不可直接比较)。下载图2-8,DOC文件.
扩展数据图2-9
参考和ECG伪影的选择。上图所示为CFS受试者的10秒N2,分别来自M1-Fpz、M2-Fpz和M1-M2(“交叉乳突”)以及(M1+M2)/2(相连乳突),C组受试者心脏受到严重干扰三-M2.Fpz为记录参比电极。M1和M2时间序列都受到ECG伪影的严重影响。然而,由于极性相反,相连的乳突(M1+M2)/2信号几乎完全消除了这个问题。底部图显示C三同一时间段内具有不同参考(记录参考Fpz、M2和(M1+M2)/2)的信道。注意对侧乳突参考是如何将心脏伪影引入C区的三渠道;然而,如果C三事实上,在重新参考之前包含了强烈的心脏伪影,使用对侧乳突将有助于消除伪影。左侧的垂直黑色条对应100 uV。下载图2-9,TIF文件.
SHHS数据集中的技术因素
如中光谱所示图1一与其他队列相比,SHHS在平均功率谱上表现出显著差异,相应的谱斜率在SHHS中明显变陡(图1b条注意不同之处年-轴缩放)。此外,最明显的是在尾流期间,SHHS呈现双峰斜率分布。大概反映了录音中的技术问题。事实上,SHHS第1波数据收集发生在1995年至1998年(第2波,2001年至2003年),并且依赖于早期的放大器,Compumedics P系列睡眠监测设备,这些设备更容易产生伪影;例如,Compumedics指出了放大器接地的潜在问题。P系列不是一个真正的数字系统,脑电图输入不是根据一个通用参考进行采集,而是硬连接到放大器接口,并标记为EEG(C4-M1)和EEG2(C3-M2),因此不能离线重新参考。专有算法以SHHS研究人员不容易透明的方式应用于信号。尽管NSRR中描述SHHS只有一个设置为0.15的高通硬件过滤器 Hz,功率谱图1一表明这些设备在这个范围内具有不均匀的频率响应,导致在30至45-Hz范围内对数尺度上的超线性光谱斜率(“膝盖”约为30 赫兹)。两种SHHS波的谱斜率估计值都有很大偏差:例如,对于C4-M1,波1和波2的平均尾流β值分别为−8.1和−7.6,而所有其他队列的值接近−1.0(正如尾流的预期值;科伦坡等人,2019年).
我们还观察到SHHS中的第二种差异:尽管与其他队列相比仍存在差异,但C3-M2的估计斜率没有C4-M1的陡峭(波浪1和波浪2的尾迹β分别为−5.5和−5.5;扩展数据图1-1一). 此外,C4-M1的谱斜率双峰性在C3-M2中不存在(扩展数据图1-1一). 在SHHS1中,使用了~50个记录单元,每个单元用于~100名参与者;翻新后,较小的SHHS2使用了相同的物理设备。我们发现,器件ID对C4-M1的光谱斜率有显著影响,但对C3-M2没有影响,这说明了双峰光谱斜率分布(扩展数据图1-1b条). 在这两项研究中,大多数个体都不会有相同的物理单位:我们注意到,在每一波(扩展数据)中都是相同的单位(而不是相同的个体)的异常值图1-1b条).
这些结果表明:(1)技术因素(可能与设备频率响应特性或随后的低通滤波有关)影响SHHS记录的方式使30至45-Hz的频谱斜率产生了很大偏差,尽管(2)(硬接线)C4-M1和C3-M2信道之间的影响不同,以及(3)另一层设备到设备的可变性特别影响了所使用的~50个设备中的~6–7个设备的C4-M1。除了30至45-Hz的光谱斜率外,这些技术因素可能会对(隐含或明确)依赖于高(>30 Hz)SHHS EEG的频率内容,例如,对原始EEG时间序列进行机器学习以实现自动分级。由于这些原因,以及无法重新引用LM,我们将SHHS从大多数分析中排除。
尽管如此,尽管不是重点,但我们注意到,如果假设在整个记录过程中任何技术差异都是恒定的,那么SHHS仍然可以为某些类型的光谱斜率分析提供可用的数据。由于滤波通过依赖于频率的常数乘法因子降低了功率,因此对数刻度斜率的相对差异可能会保持不变。例如,REM–N2相对斜率分布是单峰的,并且在河道和SHHS波之间非常相似,与其他队列相比也是如此。此外,受先前麻醉工作的启发,我们假设苯二氮卓类药物的使用(降低大脑活动的镇静剂)可能与更陡(更负)的斜率有关。事实上,SHHS1中报告经常使用苯二氮卓的181名患者的C3-M2斜率明显更陡,在整个清醒期也有类似的影响(b条= −0.25,第页 = 1 × 10−5)、NREM(b条= −0.30,第页 = 2 × 10−7)和REM(b条= −0.33,第页 = 2 × 10−4)控制年龄、性别、BMI、种族、呼吸暂停指数(AHI)和觉醒指数。
光谱斜率的潜在非神经混杂因素
由于头皮脑电图不可避免地对额叶敏感(峰值频率在20至30之间 Hz)和颞肌(介于40和80之间 赫兹;Goncharova等人,2003年;穆图库马拉斯瓦米,2013年)以及眼外肌(30–120 Hz,峰值为64 Hz)执行扫视眼动(Yuval-Greenberg等人,2008年;Carl等人,2012年). 在之前的一项研究中,比较了静息状态脑电图(EEG)与完全神经肌肉阻滞(功率大于20 在瘫痪状态下,赫兹衰减了10至200倍,这表明大多数头皮脑电图高于20 Hz源自肌电图(Whitham等人,2007年). 据报道,在清醒时,受肌肉活动污染的静息状态脑电图记录比无肌电图干扰的脑电图表现出更平坦的斜率(Freeman等人,2003年). 颅内记录也不一定完全没有肌肉活动干扰(Otsubo等人,2008年;Jerbi等人,2009年;Kovach等人,2011年;Ren等人,2019年). 清醒、NREM和REM睡眠在肌肉张力和眼球运动方面存在众所周知的差异;据报道,REM睡眠典型的肌肉无力对额肌的影响程度与颏下肌相同,颏下肌肉是PSG肌电图记录的标准部位(Levendowski等人,2018年)但也有证据表明,由于REM期间边缘的激活,面部肌肉收缩增加(Rivera-García等人,2011年).
因此,在排除SHHS(CHAT、CCSHS、CFS、MrOS和SOF)的五个队列中,我们调查了可能的偏差和/或噪声来源,首先估计了30至45-Hz chin EMG谱的状态特定斜率。简言之,我们观察到EEG和EMG斜率的状态依赖性差异之间存在多种潜在的非平凡联系:(1)相似的尾流>NREM>REM平均差异(图2; 扩展数据图2-1)和年龄相关的扁平化(图2b条); (2) 状态内EEG和EMG斜率的正相关性(扩展数据图2-2); (3) 状态之间EMG-EEG一致性的平均差异(用于指示潜在污染),主要是REM>NREM>尾波(扩展数据图2-3一); (4) EMG-EEG相干性和EEG斜率之间的显著相关性(扩展数据图2-3b条)(5)EEG和EMG NREM斜率与BMI之间存在适度但显著的相关性(扩展数据图2-4,2-5).
在CFS中,我们从ECG中额外估计了30到45赫兹的斜率,发现尾迹斜率比NREM和REM斜率(配对t吨测试第页 < 10−15,尾流、NREM和REM分别为−4、−5.1和−5.2)。ECG斜率与EEG斜率显著相关,例如C3-M1第页 = 尾流、NREM和REM分别为0.15、0.20和0.18(第页 = 0.002, 4 × 10−5、和2 × 10−5); 当额外控制年龄、性别、种族、BMI、AHI和AI(数据未显示)时,这些ECG-EEG斜率相关性持续存在。
在CFS队列中,我们估计了所有EEG衍生与肌电图或心电图(扩展数据)之间的状态特异性震级平方相关性图2-7). 特别是在睡眠期间,EMG/ECG和M1-M2之间存在高度一致性,例如,EMG超过0.4,ECG超过0.6,峰值在σ/β带,但延伸到γ频率。男性的EEG-EMG/EGC一致性往往高于女性。虽然C3-C4与肌电图/心电图通道没有显示出很强的一致性,但两个CM通道(C3-M2和C4-M1)都显示出相对较高的一致性(高达~0.4),可能反映了乳突上肌电图/心电伪影的检出程度。
与Lendner及其同事类似,对EMG斜率的调节不足以完全解释观察到的EEG斜率的个体状态依赖性差异——尽管我们注意到Lendner的EMG功率谱中的峰值正好在20和40 Hz表明他们的肌电图斜率估计值本身受到偏差/噪声的影响(参见Lendner等人,2020年,图2,补充2)。尽管如此,个体间、状态内变异的来源(包括噪声和偏差)可能在数量和质量上与个体间、国家间变异的来源不同,这意味着非神经混杂因素仍可能在光谱斜率中偏向(衰减或虚假诱导)个体差异。
Lendner和同事考虑了包括双极/局部参照在内的替代参照方案:在我们有限的蒙太奇上下文中,这只对应于双极C3-C4推导。作为对照,我们还考虑了“跨乳突”衍生物M1-M2:尽管乳突电极并非真正独立于神经活动,但与涉及中央头皮电极的衍生物相比,我们预计任何皮层唤醒的信号都会大大减弱。然而,就状态差异而言,M1-M2斜率的影响大小通常大于C3-C4斜率(扩展数据图1-3)并且,在州内,与肌电图斜率高度相关(扩展数据图2-2)和BMI(扩展数据图2-4,2-5). 鉴于乳突引入非神经源的潜在作用可能会使斜率估计值产生偏差,我们还考虑了一个相关(即平均值)乳突(LM)参考方案。尽管LM衍生的斜率与对侧(CM)斜率高度相关(例如,C3第页 = 尾流、NREM和REM分别为0.93、0.88和0.90),并表现出可比较的状态相关差异(扩展数据图3-2),LM参照(Lendner和同事最初使用)显著降低了EEG谱斜率中潜在EMG/ECG驱动偏差的上述标记,例如,根据(1)EEG和EMG/EGC相干性(扩展数据图2-7); (2) 脑电图和肌电图/心电图频谱斜率之间的相关性(扩展数据图2-8); (3)与BMI可能存在虚假关联(扩展数据图2-5,2-6). 由于乳突通道靠近颈动脉,因此乳突通道的心脏活动,头皮上的ECG电位在左右半球具有相反的极性,并且由于心脏位置的原因,电位稍不对称,在左侧振幅较高(Hamaneh等人,2014年). 如扩展数据所示图2-9,LM参考利用这一点有效地抵消了在每个乳突看到的大部分心脏活动(相反,跨乳突M1-M2衍生加剧了它)。
睡眠状态下光谱斜率的LM分析
考虑到(1)SHHS中的技术因素以及(2)LM衍生斜率和CM-衍生斜率之间的差异,我们基于LM参考,删除了SHHS数据集,对EEG光谱斜率进行了初步分析。我们重新扫描这个新数据集上的所有异常排除,得到一个最终的QC+数据集N个 = 4459段录音N个 = 3543名不同的个人,其中N个 = 690(主要在MrOS)有第二个PSG。
我们观察到对统计上不同的斜率平均值的明确支持,即尾流>NREM>REM(图3; 扩展数据图3-1一和3-2). 对队列平均值进行平均,尾流、NREM和REM的总体β=−1.11、−2.58和−3.3[N1和N3的斜率与N2(−2.58]相似,尽管通常略低,但平均β=−2.4和−2.34;扩展数据图3-2]. 我们还比较了W、N2和R的拟合优度以及平均值R(右)2所有研究和阶段的估计值为R(右)2 = 0.7或以上。虽然,R(右)2清醒期明显低于睡眠期(R(右)2 = 尾流0.72,R(右)2 = 0.98英寸N2,以及R(右)2 = 0.98(REM),在拟合优度相对较高的个体样本中(R(右)2 > 0.9(所有阶段,38%的受试者),我们仍然观察到不同阶段(尾波>NREM>REM)之间存在相同的斜率显著差异。
扩展数据图3-1
C4-LM的EEG谱斜率和使用IRASA方法。a。参见图例图3详细信息:此图提供了相同的分析,但用于C4-LM而非C3-LM。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。另请参见图3-2。b.MrOS队列中C3相关乳突的脑电图谱斜率。从左到右:估计斜率:使用原始方法在30-45 Hz之间;使用IRASA方法在30-45 Hz之间;使用IRASA方法在1-30 Hz之间;使用IRASA方法在5-30 Hz之间。下载图3-1,TIF文件.
扩展数据图3-2
LM参考数据集中的平均EEG斜率和状态差异。可比较的州特定斜率平均值和州差异测试,如图1-3所示(针对CM-数据集/通道),但此处针对LM-衍生斜率。下载图3-2,DOC文件.
扩展数据图3-3
EEG谱斜率的交叉状态相关性。所有基于LM参考数据集的统计数据(C3-LM和C4-LM的斜率)。按队列分层相关,剔除异常值(+/-3个SD单位)。所有相关性均显著大于0(p<10-10)。下载图3-3,DOC文件.
尽管存在平均差异,但各州之间的斜率显著相关(扩展数据图3-3),表明除唤醒水平本身外,系统性和状态依赖性因素影响斜率。根据一级近似,N1、N2和N3斜率相关第页∼ 0.7; 对于REM和NREM,第页∼ 0.5–0.7; 为了醒来和睡觉,第页∼ 0.2–0.5. 如前所述,考虑到N1、N2和N3斜率的广泛相似性,以下所有NREM分析仅使用N2睡眠,以确保不同个体的NREM睡眠具有更大的同质性。
基于光谱斜率的睡眠状态个体时段级判别
Lendner及其同事评估了脑电图频谱斜率可以在多大程度上用于将历元分类为觉醒、快速眼动或NREM(N3)。与慢振荡(SO)功率相比,谱斜率增强了尾流与REM的区分能力,尾流与NREM的区分能力相当。在这里,我们采用了类似的LDA方法对CFS队列中的不同年龄段数据进行分类(之所以选择此方法,是因为它包含了最多样化的年龄段)。
然而,鉴于状态定义和评分规则,尚不清楚为什么人们会期望SO功率是唤醒与REM的一个特别强的预测因子。因此,我们将重点放在我们认为更为相关的比较上(对于区分REM和尾波的问题):高频EEG的不同参数,即β(15–30 Hz)和γ(30–45 Hz)频带功率,以及其他经典频带。
使用LDA来区分CFS队列中的尾流和REM,光谱斜率与β功率相比没有差异(第页 = 0.78,平均准确率为87.5%,斜率为87.3%;图4)表现仅略好于γ功率(第页 = 0.048,占86.7%)。相反,在REM与NREM的分类中,光谱斜率表现优于β幂(第页 = 10−1573.7%对66.8%),与NREM相比,尾流分类更差(第页 < 10−4375.6%对87.2%)。尽管如其他人所说,高频脑电图活动可能(刘等人,2020年)作为区分REM和尾波的一个信息丰富(经常被忽视)的特征,可能是由高频EEG的EMG内容驱动的,我们没有发现证据表明光谱斜率本身是实现这一特定目标的最佳参数化。事实上,这里β功率的表现类似(参见扩展数据图4-1对于所有经典频带的结果)。观察到相对于总0.5至50Hz功率的相对功率的等效结果(数据未显示)。
扩展数据图4-1
基于经典频带的光谱斜率或绝对功率的状态分类。左边的六个条形图显示了W与R、W与N2、W与N3、R与N2,R与N3和N2与N3分类个体的平均精确度,误差条形图表示个体精确度的标准偏差。灰色虚线表示光谱斜率的性能。右边的条形图表示基于特定光谱度量的所有阶段(光谱度量~stage[W,N2,N3,R]+误差)的线性模型的平均拟合优度(R2)。下载图4-1,TIF文件.
睡眠状态下光谱斜率的变化
除了平均值的状态间差异外,我们还描述了光谱功率和斜率变化中的状态依赖性差异,同时考虑了个体内(历元到历元)和个体间(平均值的个体对个体差异)的变化源。类似于图1一,但基于LM参考,不包括SHHS,图5显示了平均功率谱(顶行)以及功率的可变性(SD单位),分为单个组件内部和单个组件之间(分别为中行和下行)。在所有队列中,在较高频率下,清醒频谱功率的变异性始终较大,例如>20 Hz,增加至45 Hz,这两种可变性估计值一致。尾流规范振荡活动点(即~8 Hz)和NR(即~13 赫兹)。相反,在这个频率范围内,REM功率谱的变化几乎是一致的(扩展数据图5-1显示了为每个队列分别绘制的这些数据)。
扩展数据图5-1
睡眠状态和队列的光谱功率平均值和可变性。详见图5图例:图中的数字是按队列而非超级组合单独绘制的(如图5所示)。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。下载图5-1,TIF文件.
接下来我们考虑了光谱斜率中的变异成分(图6). 由于给定个体/状态的观测时段数可能会影响估计斜率中的方差/误差(这将影响平均斜率中个体间的变异性),因此我们绘制了每个状态的平均时段数(图6,顶行)。正如预期的那样,个人通常有更多的NREM时代;此外,年龄较大的人群有一种比REM时期觉醒次数相对较多的趋势。一般来说,坡度的个体变异性之间(图6第二行)在各州之间相似,但可能例外的是,在年龄较大的队列中,REM的变化较大(可能反映了他们REM持续时间的缩短)。关于个体内变异性(图6(第三行),与REM相比,尾流期间斜率的逐时变化更大,NREM处于中间水平,这可能反映了尾流数据中更大的异质性和噪音。
我们还考虑了一个人的平均斜率和斜率中相应的逐时变化(对于同一个人)之间的相关性。如果对于给定的州/个人,坡度的时段级估计遵循单一正态分布,那么人们不会期望平均值和方差之间有任何显著的相关性。图6,最下面一行,显示了平均值/方差相关性,分别按睡眠状态和队列对个体进行平均。相关性通常与0.0显著不同,并且在队列中遵循不同的模式:尾波和REM斜率表现出负的平均值/方差相关性,而NREM斜率表现为正相关性。换言之,对于REM和尾波,平均来说,具有更多逐时变化斜率的个体倾向于具有更陡(更负)的斜率。NREM的情况正好相反:变异性较大的个体倾向于具有更平坦的坡度。这些结果表明,仅查看光谱斜率的单个值(即,对于一个个体,基于所有时段的估计)将忽略斜率动力学中其他形式的状态相关分布差异。
30至45赫兹光谱斜率与功率之间的关系
正如预期的那样,光谱斜率并不独立于整个光谱的绝对(或相对)功率。在所有队列中,我们一致地发现斜率功率相关性(以及斜率相干相关性;见扩展数据图7-1)显示了尾流、NREM和REM之间的定性不同模式;然而;图7,顶行,显示了谱斜率(基于30-45-Hz间隔)和更宽谱段(10-46)功率之间的状态特定相关性 0.25 Hz箱中为Hz;另请参阅扩展数据图7-2). 例如,考虑到功率为30 Hz,我们观察到高度显著(第页 < 10−10)REM期间为负相关,而尾波期间为正相关。要更直接地可视化坡度/功率关系,图7下三行也显示了对数标度的绝对功率,由光谱斜率上的中值分裂分层。虚线(vs实线)表示坡度较陡(vs较浅)的个体的平均功率。在唤醒期间(图7,第二排),更陡峭的斜率是由更高频率下的功率发散更大导致的(例如,接近45 赫兹)。相反,在快速眼动期间(图7,最下面一行)较陡的斜率是由较低频率(10–30)的较大发散引起的 Hz),在较高频率下衰减,即高达45 赫兹。在NREM期间,我们观察到一个中间剖面(图7,第三排)。尾迹高频功率的较大差异反映了功率和斜率的增加差异(图5,6). 也就是说,清醒功率和斜率的个体差异是由特别影响γ能带功率的因素驱动的,而REM期间并非如此。
扩展数据图7-1
半球间相干性、功率和光谱斜率之间的特定状态关系。分析仅基于CFS数据,所有分析均基于LM参考数据集。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。使用幅度平方相干来估计相干,详见方法。a.绝对相干值通常较高(反映了共同参考),但对于β和γ频率,我们观察到REM期间的相干度明显低于尾流,NREM显示出中间模式。b.相干值不独立于光谱功率(这里是C3-LM和C4-LM的平均值),尽管我们观察到状态之间的定性不同关系。NREM在sigma范围内显示出功率/相干相关性的峰值(可能由纺锤体活动驱动),但在30 Hz以上也增加了相干/功率相关性。相反,在REM睡眠期间,有一个30赫兹的拐点,之后连贯性和功率的个体差异解耦。c再现了CFS的斜率/功率相关性(如图7所示,但此处基于两个中央通道的斜率和功率平均值)。最后,d显示了平均斜率(30-45 Hz)和相干性之间的相关性:对于斜率和功率,所有三种状态之间存在着定性不同的模式。在REM期间,坡度较陡的个体倾向于表现出较高的C3-C4连贯性,尤其是在30 Hz左右。相反,在NREM期间,坡度较陡的个体在较高(>20 Hz)频率下表现出较低的相干度,而对于尾流,坡度较陡峭的个体在较慢(<20 Hz)的频率下表现出来较低的相干性。这些结果与之前的光谱功率结果一起,强调了与光谱斜率相关的测量中定性状态依赖性差异的类型,这些差异似乎超出了简单的平均值差异。下载图7-1,TIF文件.
扩展数据图7-2
脑电频谱斜率与功率的相关性。所有分析均基于LM参考数据集。这些图提供了与正文中图7(顶行)类似的信息:在这里,绘制了所有非SHHS队列,给出了两个LM参考中心通道的结果;此外,x轴延伸<10 Hz,而图7排除了功率谱的这一部分。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。下载图7-2,TIF文件.
EEG功率谱中状态相关变化的建模
我们采用了一种简化的基于模型的方法来确定光谱斜率的变化(假设采用严格的幂律模型)是否足以解释上述(定性不同的)斜率/功率关系,这里重点关注光谱功率/斜率关系(主要是图7). 我们直接模拟了N个 = 5000人,最初形式为PSD((f)) =A类/(f)α+e(电子),其中A类和α是代表光谱截距和指数的正态分布随机变量(斜率β=–α)(参见材料和方法)。松散地跟随他人(Miller等人,2009年;Podvalny等人,2015年;高,2016)然后,我们以多种方式扩展了模型;图中所示图8这些(非互斥)参数化如下:(1)允许光谱斜率和截距相关(正或负);(2) 包括平坦的光谱成分C类,例如PSD((f)) =A类/(f)α+C类; (3) 允许交替旋转中心(f)第页这样可以记录PSD((f))=日志A类+α日志((f)/(f)第页); 和/或4)允许斜率在功率谱中变化。后者是通过对两个独立的斜坡建模来实现的(α和α*)以及频率相关的S形权函数w(f)(扩展数据图8-1,第一列),因此频谱的形式为log PSD((f))=对数A类 + w(f)α日志((f)/(f)第页) + (1-w(f))α*日志((f)/(f)第页) . 尽管第二个斜坡α*原则上参数化与α(即,就μ、σ而言,(f)第页以及与截距的相关性,以在平均光谱斜率中建模“膝关节”),此处这些值固定为相同的值α相关的一点是,在这些“锥形”模型下α仅在较高频率(例如,>30)时才会影响斜率 Hz),但不在低频(例如<20 Hz),根据建模w(f).
扩展数据图8-1
用估计功率、谱斜率及其相关性模拟功率谱。基于N=5000模拟谱,导出了a)原始模型参数化的统计数据(第2列至第6列),假设尾流、NREM和REM分别为平均α=1、2.5和3的严格幂律模型(以及0.5、0.5和0.75的SD,近似于图6中观察到的个体估计值),b)修正模型,斜率均值和方差的总体参数相似,但允许不同的旋转中心((f)第页=10、35和45 Hz,分别用于尾迹、NREM和REM)和设置w(f)因此,α的变化对低频斜率的影响较小。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。有关详细信息,请参见方法。下载图8-1,TIF文件.
我们最初设置人口斜率参数α∼N个(μ, σ2)μ=1、2.5和3,分别反映尾流、NREM和REM的典型观测平均值。在模拟功率谱中,我们遵循上述分析程序,估计功率的状态相关变异性、平均斜率、斜率与功率之间的相关性以及通过斜率上的中值分裂分层的平均功率(图9; 扩展数据图8-1一). 鉴于研究的一致性图7,这里我们只复制CFS结果图9第一列,反映关键统计数据的经验观察值,重点关注状态相关的斜率功率相关性和斜率分层平均功率。
我们的初始模型假设严格的幂律意味着斜率围绕1旋转 Hz作为的函数α(图9,第二列;扩展数据图8-1一),无法概括我们在各州间观察到的斜率功率相关性的不同模式。也就是说,斜率和功率总是正相关的,这意味着斜率越大的个体在高于1的所有频率下的功率越低 赫兹。在一个修订的模型中,我们观察到两个变化足以解释主要的、特定于州的结果模式(图9,第三列):更改旋转中心((f)第页)并考虑到频率相关的影响逐渐减小α谱斜率上的参数,通过非均匀w(f)具体来说,我们设置(f)第页 至10、35和45 尾迹、NREM和REM分别为Hz。改变旋转中心可以使各州之间观察到的斜率-功率关系发生质的不同。然而,就其本身而言,只有改变(f)第页得出了NREM和REM在较低频率下非常负的斜率功率相关性。为了实现我们观察到的衰减相关性(即,趋向于第页 = 0到10 Hz),这足以假设w(f)扩展数据中显示的功能图8-1b条,第一列,这意味着在这些较低频率下对斜率的影响与影响30至45-Hz斜率的因素无关。
对这些参数化的全面研究超出了本报告的范围,对基本模型的其他修改可能会产生与我们的观察结果同样一致的预测。这些分析仅旨在提供定性的见解,而非数据的定量拟合;这些模型也没有考虑如上所述的个体变异模式,只参数化了每个个体的平均斜率和光谱。此外,这些模型只考虑了功率谱的非周期分量。在实际数据中,尾流和NREM期间的振荡活动将影响低频下观察到的斜率功率相关性(例如,在扩展数据中图7-2,儿童队列显示尾波和NREM分别在α和σ频率附近的绝对斜率-功率相关性下降,可能反映了α/纺锤节律的个体差异,与频谱斜率无关)。在我们的补充分析中,我们旨在使用IRASA方法(扩展数据)消除振荡活动的任何潜在影响图3-1b条)并观察到与我们最初的分析中相似的光谱斜率的阶段特定模式。这些结果表明,它并不是简单地反映出无计数的周期成分。坡度估算依据<然而,30-Hz频率并没有产生相同的NR>R模式。假设这些差异不是由振荡活动驱动的(即根据IRASA的前提),这些结果确实与我们的模拟一致,它指出了频谱中可能存在可变斜率,因此,很难解释在大频率范围内估计单个斜率的分析。
各州光谱斜率变化的人口统计来源
最后,我们考虑了频谱斜率如何随年龄和性别而变化,以及这些影响在觉醒、NREM和REM之间是否不同 访问间隔年),以评估测试重测的可靠性以及在纵向/个体内与年龄相关的变化。光谱斜率显示出中度到高度的重测相关性(图10; 扩展数据图10-1). 例如,对于C4-LM,测试重测第页 = 尾流、NREM和REM分别为0.51、0.63和0.75(全部第页 < 10−15; 扩展数据图10-1). 我们进一步观察到,随着时间的推移,斜率显著变平,尽管仅针对NREM和REM,尾流、NREM与REM的差异分别为0.00、0.32和0.57(配对t吨测试第页 = 尾流为0.98,以及第页 < 10−15对于NREM和REM)。C3-LM MrOS中保持的类似模式(扩展数据图10-1).
扩展数据图10-1
EEG谱斜率(MrOS和CHAT)的测试-再测试相关性和平均差异。另请参见图10(MrOS)和图10-2(CHAT)用于重新测试EEG斜率分布图。下载图10-1,DOC文件.
扩展数据图10-2
CHAT队列的纵向分析。基于LM参考数据集,散点图显示了基线和后续CHAT(儿童)研究(N=80对,QC后,~6个月间隔)的EEG谱斜率,并根据睡眠状态和通道(C三-LM和C4-LM)。绿色、蓝色和红色分别表示尾迹、NREM和REM。统计结果见图10-1。下载图10-2,TIF文件.
扩展数据图10-3
光谱斜率年龄相关扁平化的横截面分析。所有统计数据均基于LM参考数据集,采用队列内进行的脑电图斜率(此处为C3-LM和C4-LM的平均值)的多元线性回归模型,以年龄(线性)加协变量为基础。CCSHS被排除在外,因为实际上年龄没有变化(大多数参与者年龄为17或18岁)。对于每个单独的LM参考信道的分析,获得了类似的结果模式。下载图10-3,DOC文件.
此外,斜率(即R-W、R-NR和NR-W)中所有状态间的成对差异具有类似的高测试-再测试相关性(例如。,第页 = R-NR为0.67;扩展数据图10-1). 就绝对值而言,随着时间的推移,州际差异的幅度越来越小(全部第页 < 10−15),这意味着初始坡度较陡的状态显示出更大的年龄相关性下降(即REM>NREM>尾流)。如前所述,MrOS是一个老年群体(平均年龄分别为76.4岁和81.1岁 第1波和第2波中的年数)。可能是由于尾流期间估计斜率中的噪声增加,或年龄相关变化中的地板/天花板效应,我们在该队列中没有观察到尾流斜率显著变平。然而,相比之下,快速眼动斜率显示出与年龄相关的最大平坦化,这可能表明基于睡眠的光谱斜率是衡量这一人群衰老的一个更敏感的指标。
扩展数据图10-2(和扩展数据图10-1)显示了CHAT队列纵向分量的可比结果。虽然,由于扩展的WASO包含标准,CHAT在两个波中通过QC的部分相对较小(N个 = 80对),我们仍然观察到显著的重测相关性,但仅在睡眠期间(对于C4-LM,第页 = 尾流、NREM和REM分别为0.08、0.71和0.79第页 = 尾流为0.46第页 < 10−10对于两种睡眠状态)。CHAT PSG仅相隔约6个 平均数月,因此平均差异可能不一定可以解释。综上所述,儿童期的六个月间隔代表了一个更大的发展窗口,之前我们确实发现CHAT纺锤体活动的个体内显著差异与更大数据集中更广泛的横截面趋势一致(Purcell等人,2017年). 在目前的纵向CHAT分析中,我们观察到名义上显著的(第页 < 0.01)年龄相关变化,但仅适用于REM斜率的适度平坦(扩展数据图10-1).
我们还分别评估了每个队列的光谱斜率横截面的年龄相关变化(仅对重复PSG的个体进行首次记录)。结果广泛表明,坡度随年龄增长而变平,尤其是REM,尽管研究中存在一定程度的模糊性和潜在的不一致性。两个CHAT队列(青春期前儿童,~6–10岁 年)横截面上显示,NREM和REM斜率的年龄相关扁平化较强,尾流斜率的扁平化较弱(扩展数据图10-3). 横截面上,MrOS仅显示REM斜率变平(扩展数据图10-3); 这种更强的REM效应与上述纵向MrOS分析一致(扩展数据图10-1). 相比之下,非常高龄女性的SOF队列较小(75-95 年)未显示任何与年龄相关的变化(扩展数据图10-3)而CFS队列(年龄范围最广,从7岁到89岁 年)显示出不一致的模式,NREM坡度变平(b条 = 每年0.005个斜率单位,第页 = 0.006),但REM坡度变陡(b条= −0.01,第页 = 10−4)尾流斜率没有变化(第页 = 0.68). 二次分析指出了CFS中REM斜率的可能非线性年龄相关变化(例如。,第页 = 5 ×10−6对于二阶正交多项式年龄项,在REM斜率回归中控制性别、BMI、种族和AHI/AI)。对可能的非线性年龄相关趋势进行更全面的探索(考虑到这些NSRR队列在年龄范围内没有很大重叠,还包括潜在的队列特定影响)超出了当前手稿的范围。
最后,我们观察到光谱斜率存在一致的性别差异,男性的斜率往往比女性平坦(扩展数据图2-4,2-5). 在初步分析中,我们将MrOS(所有男性)和SOF(所有女性)合并为单个队列,以便于分析性别差异,同时尽可能控制队列效应。在综合分析中(CHAT、CCSHS、CFS和MrOS+SOF,控制年龄、种族、队列和BMI),尾波、NREM和REM的男性斜率差异(即较低陡度)为0.18、0.34和0.32个单位(第页 = 三 × 10−8用于唤醒,以及第页 < 10−15对于NREM和REM;扩展数据图2-4). 如扩展数据所示图2-5,尽管在所有通道衍生、所有队列和所有状态(扩展数据图2-4,2-5).
讨论
使用NSRR的不同队列收集数据,我们复制了Lendner及其同事基于30至45-Hz EEG的逐渐陡峭的光谱斜率(从清醒到NREM,再到REM睡眠)的报告。我们进一步指出了几个可能影响光谱斜率估计的技术问题,重点是潜在的肌电图和心电图污染,以及乳突参考方案的选择。基于跨多个环境和使用不同设备进行的数千项不同研究,我们的核心结果,即平均斜率中个体间差异的定性模式,似乎对这些因素是稳健的。
30至45-Hz的频谱斜率是一个很有吸引力的指标:它不仅易于计算,而且明确关注睡眠脑电图的两个成分,这两个成分在历史上经常被忽视:非周期成分和“高频”活动(在我们的典型PSG上下文中,这里的意思是>30 赫兹)。关于后一点,根据AASM分期指南,许多睡眠脑电图分析都是从0.3至35Hz频率范围内的带通滤波开始的。这通常是有根据的:睡眠脑电图最容易识别(和振荡)的特征是<20 赫兹,并且有充分的证据表明,低振幅、高频率的脑电图更容易出现伪影(希普和西格尔,2013年;穆图库马拉斯瓦米,2013年). 然而,正如其他人所指出的那样,即使高频脑电图包含肌肉信息,或正是因为高频脑电图含有肌肉信息,它仍可能为分期提供信息,尤其是在区分清醒与REM方面。虽然我们的研究没有直接解决在我们的队列中是否包括高频EEG改善了自动分期的问题,但我们没有发现任何证据表明,与其他简单的总结(如频带功率)相比,频谱斜率本身是状态区分的最佳参数化。也就是说,光谱斜率在概念上可能仍然是一种独特而强大的生物标记物,可用于其他环境,包括状态内、个体间分析,但我们认为,其对睡眠分期的比较效用尚未得到证明。
尽管Lendner及其同事证明了不同参考方案可以可靠地估计斜率,但我们的研究表明,CM参考更容易受到非神经源的偏见和/或噪声的影响。采用LM参考方案似乎在很大程度上(但并非完全)缓解了这些偏差,例如,根据EEG和EMG/ECG之间的光谱相干度,或者根据这些不同模式得出的光谱斜率之间的相关性进行索引。由于生理驱动的伪影,EEG、EMG和ECG之间可能存在依赖性:例如,肌肉伪影在高频(此处>30 Hz)脑电图。或者,传感器之间共享的噪声源(例如,电气噪声、运动)可能导致(错误的)估计斜率的协调变化。然而,除这些因素外,非纯粹的生理联系仍有可能导致部分协调的坡度。神经、心脏和肌肉活动的状态之间存在明显的差异,因此皮层唤醒的状态依赖性变化可能驱动和/或与其他中枢和外周神经系统的变化同时发生。
重要的是,驱动光谱斜率个体差异的变异来源(生理或人为)可能与产生个体差异的变异来源不同(无论是定量还是定性)。也就是说,即使斜率的变化是个体觉醒水平变化的可靠指标,估计斜率也不一定是相同现象中个体差异的无偏见生物标记。例如,如果体重指数在斜率上有系统性偏差(例如,通过EEG的不同心脏/肌肉污染),这可能导致对皮层唤醒和BMI之间联系的错误解释,即使斜率是个体内皮层唤醒水平的无偏见标记。因此,本着这种精神,我们寻求更好地理解这一指标的变异性来源,以实现其作为研究或临床背景下的生物标志物的潜力,特别是那些涉及群体之间比较的指标,如神经精神患者群体。
我们还发现了SHHS数据集中EEG数据的几个问题,包括通道和设备特定的差异。使用早期便携式脑电图监测设备收集的SHHS数据的其他研究应了解这些影响(我们将通过NSRR网站记录这些影响,包括与光谱斜率差异相关的设备ID)。虽然这些问题非常直接地影响基于光谱斜率的分析,但隐式使用高频信息的其他形式的分析(例如,将机器学习应用于原始时间序列)可能会因同样的原因而容易受到噪声和/或偏差的影响。
除了复制平均值的差异外,我们还报告了各州特定斜率分布的其他方面的差异,包括其变异性(个体之间和个体内部)以及与光谱功率和一致性的共变。值得注意的是,尽管REM通常被描述为“反常”睡眠(即大脑“活跃/觉醒”,但肌肉“不活跃/休眠”),但我们发现REM和觉醒通常显示出最不同的EEG指标,NREM睡眠是中间状态。具体来说,除了平均光谱斜率外,我们还观察到了(1)单个斜率变化,(2)光谱功率和斜率之间的频率依赖性协变,以及(3)半球间γ相干度的这种模式。关于斜率和功率之间的关系,在严格的幂律模型下,观测到的状态相关效应不能仅由光谱斜率的变化来解释。使用简化模型提供定性见解(Miller等人,2009年;BJ He等人,2010年;Gao等人,2020年),我们观察到的特定于州的功率斜率相关性与(1)斜率旋转中心的变化和(2)决定30至45赫兹斜率的低频因素的有限影响(即使考虑到振荡活动,也低于30赫兹 Hz活动表明光谱斜率的变化来源与 > 30 Hz,尤其是在R期间)。基于粗略的初始评估,改变光谱截距的平均值和/或方差、其与光谱斜率的相关性和/或平坦光谱分量的存在(高,2016)这些数据不足以解释我们的观察结果,尽管可能需要更多的工作来对我们的数据进行定量建模(包括任何个体差异,例如年龄和性别方面的差异)。
最后,我们考虑了各州光谱斜率的个体差异,特别是重测稳定性和年龄相关变化。在基于重复PSG个体子集的纵向分析中(通常约为5 几年后),我们观察到光谱斜率的中到高稳定性,特别是在睡眠期间。这与之前关于较小样本的报告一致,其中受试者内光谱斜率的可靠性(2–25 Hz)在同一天进行的两次单独的静息状态记录中进行测量(Pathania等人,2021年). 我们还观察到睡眠期间与年龄相关的斜率显著降低(变平)。在横断面分析中,我们在大多数但并非所有队列中观察到广泛一致的年龄相关效应,这可能表明队列间变异来源不明,或者在年龄范围最广的CFS队列中发现非线性年龄相关效应。更平坦的斜坡(2–24 Hz)之前根据任务执行期间的醒来记录报告了横截面样本中的老年人(Voytek等人,2015年;Dave等人,2018年)在儿童(大约8岁)中观察到与年龄相关的扁平化的类似影响,这些儿童在休息时的坡度比成年人更陡(W He等人,2019年). 然而,我们的结果表明,REM期间的斜率似乎对年龄相关的变化特别敏感。此外,NREM和REM(或尾波和REM)之间的斜率差异显示出显著的重测和年龄相关变化。未来的工作可能会调查REM频谱斜率与生物老化之间的潜在联系,包括出现包括帕金森氏病在内的联核蛋白病,而这通常是在REM睡眠改变之前发生的。
虽然规模很大,但这项研究并非没有局限性。也许最明显的是,分析仅限于一个非常有限的蒙太奇:两个中央通道(尽管Lendner及其同事指出/(f)斜坡在头皮上被广泛反射)。第二个警告是,尽管Lendner及其同事在他们的最终分析中也包括了睡眠开始后的醒来时间,但我们的研究(其中许多是在参与者自己的家中进行的)并没有系统地包括睡眠前的任何“安静休息”时间,而且醒来时间通常很吵,尤其是在记录的开始和结束(可能反映在尾流期间斜率的更高可变性和更低的拟合优度测量中)。因此,我们采用了相对严格的逐段滤波方案;因此,尽管我们的结果通常显示出高度的一致性,但在解释尾流期间的衰减效应(即测试重测可靠性和年龄相关的扁平化)时,应该牢记这一点。最后,研究之间很少出现不一致的情况(即CFS队列中年龄相关的趋势,该队列年龄范围很广,并且针对睡眠呼吸暂停患者进行了丰富),这可能指向需要不同方法的因素(例如,使用非线性建模或更严格的QC)。
总的来说,正如在电生理研究的其他领域所看到的那样,理论上受启发的睡眠脑电图的替代参数化有很大的前景,尽管更好地描述了这些测量的变化来源,无论是人为因素,还是与状态相关的觉醒变化,或者从人口统计学和医学相关的生理学差异来看,仍然是一个重要的挑战。
合成
评论编辑:Christina Zelano,芝加哥西北大学
通常,决策是由评审编辑和同行评审人员共同讨论他们的建议,直到达成共识。当邀请进行修订时,下面将列出一份基于事实的综合声明,解释他们的决定,并概述准备修订所需的内容。以下评审员同意透露他们的身份:Thomas Donoghue、Janna Lendner。
审稿人和我都认为这份手稿很有用,也很及时,而且研究执行得很好。两位审稿人都提出了一些相对较小的建议,这些建议将改进手稿,应予以解决,见下文:
审核人1:
在本文中,作者深入研究了测量睡眠脑电图数据中频谱斜率的最佳实践,并评估了在多个大型数据集上进行此分析的结果。我发现这项调查很有用,很重要,执行得非常彻底,并且反映了一个完成得很好的项目。总的来说,我想赞扬作者们做了这样的项目——深入挖掘潜在的方法学问题,并在如此大的数据集上进行尽职调查以验证他们的发现——并且执行得如此之好。我在这篇论文中没有发现任何我有争议的地方,并且在我看来,这篇论文的任何分析或主要解释都没有问题。
我有两个次要的评论可能会在本文中指出:
当我阅读这篇文章时,我的一个评论是,作者是否在他们的分析中检查了光谱斜率估计值的任何良好性。例如,通常根据拟合线和基础数据之间的r-平方拟合来检查这一点。例如,这在Lendner论文中使用,包括在一些分析中,他们比较了不同的方法和预处理,这在概念上与本文中的一些分析类似。我在这份手稿中看不到任何好的措施。我想知道这是否是作者探索过的东西?我知道这篇论文采用了严格的质量控制程序,我并不怀疑它的质量是否适合这里。然而,总的来说,我确实认为这种控制检查对于这些类型的分析是有用的,如果这是作者探索的东西,或者可能只是在讨论部分中提到的,如果作者认为这是应用这些措施的其他工作的潜在建议,那么可以注意到这一点。
我的第二个评论是关于所选频率范围以及如何拟合。本文分析了30-45 Hz的范围,并按照Lendner的论文进行了稳健的线性拟合。然而,在本文中,模拟还注意到“可变斜率模型”“,用多个指数和一个膝盖反射功率谱,似乎可以解释谱中的整体变化。鉴于此,作者认为未来的工作是否应该使用不同的方法和拟合范围来研究,例如,用包含膝盖的模型拟合更大的范围?”?这现在可用于其他拟合方法,如光谱参数化方法(Donoghue等人,2020),该方法可以参数化膝盖,并扩展到更宽的频率范围,同时控制任何振荡峰值。或者,是否有理由选择30-45 Hz范围作为重点?对于这一评论,我不期望也不认为论文需要应用不同范围和模型进行额外的分析,但这是我脑海中留下的一个问题,也许可以在讨论部分解决,特别是在思考模拟结果的含义方面,以及作者是否建议在未来的工作中应用其他拟合方法和模型,和/或建议是否坚持此处使用的精确测量。
次要描述注释:
-在第20页的分类分析和图3中,是否以及何时使用绝对或相对功率测量并不特别清楚。例如,它被描述为“β和γ波段功率,作为绝对或相对指标”,但在主要分析中使用的功率并未明确指出。
-使用首字母缩写WASO(从第8页开始),但从未拼写出来
-有几个错误:
o图6图例:“Peason”应为“Pearson”
o p.27“广泛地指向与年龄相关的横坡变平,”
across似乎是一个额外的单词
-补充材料参考文章超出了主要文章参考列表中列出的内容,但我在任何地方都找不到这些参考
审核人2:
作者着手复制和扩展最近的研究结果,这些研究结果表明,光谱斜率反映了人类睡眠中觉醒的电生理标记,该数据集由6个独立数据集和11000名受试者组成。此外,他们评估了受试者内部和之间光谱斜率变化的潜在来源,如年龄和性别,并系统地评估了潜在的混淆因素。
这份手稿用一个具有高统计能力的大样本及时解决了一个问题,从而能够解开年龄等变量的影响。根据严格的纳入标准,以方法论和彻底的方式,作者通过潜在的混淆,如肌电图或参考方案,进行了研究。总的来说,这篇手稿写得很清楚,为其他研究人员提供了宝贵的资源来导航脑电图频谱斜率的分析。
仍有一些疑问,需要解决几个问题:
1.(P4和P26)作者表示,“在该模型下,同步活动越多,1/f斜率越陡(越负)”,“光谱斜率可以解释为反映局部同步神经活动的程度”。然而,这一措辞令人困惑,因为在他们引用的文献中(例如,Gao 2017,Donoghue 2020,He 2014),斜率通常被称为异步/非振荡活动的度量。虽然同步和异步活动之间确实存在关系,但通常认为真正的周期性大脑活动会在PSD下降1/f以上时发生“颠簸”(见上文)。
2.(第10页)作者应注意,当首先取平均值作为log10(平均值(X))时,功率估计值(以及斜率估计值)可能会被夸大(Izhekevich,Voytek biorxiv)。因此,我们可能会认为此计算的结果不太理想(且不具有可比性)。使用平均值(log10(X))或log10(中位数(X)。
3.(第20页)如作者所述,Lendner等人在LDA中使用N3睡眠来区分睡眠状态,睡眠状态以SO为特征。因此,如果N3和尾流之间的LDA区分在SO和斜率之间具有可比性,这意味着斜率与SO一样有助于区分状态。此外,斜率在尾流和REM的区分中的良好LDA性能,使其成为一个有价值的(额外)标记。在这里,作者使用N2睡眠和β/γ能量作为LDA,因此他们的结果与Lendner等人。
此外,β范围(15-30 Hz)的使用可能会受到纺锤波的影响,纺锤波是N2睡眠(12-16 Hz)的典型特征。因此,在R/N2比较中更好地区分斜率与β功率支持额外使用光谱斜率。此外,贝塔功率(可能包含一些主轴功率)优于尾流/N2微分斜率也是有道理的。此外,频率范围内的重叠以及伽马范围内没有振荡可能解释LDA性能的重叠。作者应该重新审视他们对结果的解释,并可以通过分析独特的解释方差来补充,以更好地比较标记。此外,当所有三种状态(W、R、N2)都包含在分类中时,作者可以比较LDA的性能。这可能是一个更好的指标,可以反映州际分类标记的整体效益。
4.(第22页)作者指出,“光谱斜率与光谱的绝对(或相对)功率无关。”由于斜率是根据功率谱计算的,这些标记怎么可能是独立的?请讨论。
5.(第26页)该评论也适用于评论2。作者计算了伽马范围内的半球间相干性。首先,我无法找到作者在方法或补遗中揭示连贯性是如何准确计算的。如果尚未包含,请添加。此外,一致性度量也受到参考方案(例如Bastos 2016)和体积扩散(Nunez等人,1997年至1999年)、功率(Nolte 2004年,正如当前研究的结果所揭示的那样)的影响。只有两个可用的传感器和一个公共参考(LM),对相干估计的潜在影响似乎是合理的。关于能量,如果REM睡眠表现出最低的伽马能量,那么REM的相干性应该最小(参考)。如果作者对连贯性感兴趣,那么Hipp 2011(正交功率相关性)、Nolte 2004(想象连贯性)或互信息(Quian Quiroga和Panzeri,2009)所描述的其他度量可能更适合。总的来说,相干结果并没有给手稿增加多少内容(光谱斜率变化的来源)。作者要么更详细地解释他们的理论基础,要么考虑将连贯性结果转移到补充中。
6.(第32页)作者在讨论中表示,他们“报告了各州特定坡度分布其他方面的新差异,包括其可变性”。然而,与静态休息相比,Lendner等人表现出更高的觉醒可变性(图2补充1),这可能是因为(与当前数据集相同)分析了睡眠前不久发生的觉醒期,或患者睡意朦胧的夜间觉醒期。此外,Hill等人2021年报告了儿童早期至中期光谱斜率的变化。因此,作者可能会考虑重新审视他们的新颖性主张。
7.(P33)关于他们的模型,请参考有关膝关节频率和神经元时间尺度的文献(例如高2020、米勒2009、何2010)。
次要:
P4 L1-括号中仍有(ref)
P4-倒数第二行-可能包括位于“中央头皮脑电图通道”之后的C3/C4
P8-请解释缩写WASO
P8-请介绍QC作为缩写
P23-括号内仍为(参考)
图1:请添加PSD的误差线(例如SEM阴影)和斜率平均值周围的误差线。请按图3所示分隔单个主题。虽然描述每个州的PSD可以在研究之间进行比较,但很难在州之间进行比较。我建议将W、R、NR放在一个面板中,并在对数空间(计算光谱斜率的位置)中显示它们,以便进行视觉比较。否则,其描述与图4第1行完全相同。
图2:请添加错误标记以表示,请分隔单个主题。
图3:请添加伽马范围的结果。
图4:请再次添加错误标记。
图5:第2行和第4行,添加错误标记。
图6:错误代码缺失。
图8:错误标志
图9:错误符号,如果在文本中引用a、b、c子面板,请在数字中添加字母
总的来说,这篇手稿写得很好,是对光谱斜率变化来源的广泛和方法上的合理分析。我相信,对于那些对评估光谱斜率作为潜在生物标记物感兴趣的不同科学背景的读者来说,这将是非常有趣的。例如,他们关于REM斜率随年龄增长而变平的结果是有希望的,并为进一步研究与年龄相关的认知衰退开辟了一条道路。
总的来说,本文构成了重要的复制和扩展,我期待着看到这样的出版。
作者回复
作者的计算神经科学模型代码可访问性注释(必选):
请确保在“材料和方法”部分的“代码可访问性”标题下包含一条声明,说明是否可以以及如何访问代码,包括任何登录号或限制,以及用于运行代码的计算机和操作系统的类型
我们在第13页的材料和方法的数据和代码可访问性部分添加了适当的行。
作者综合声明(必填):
审稿人和我都认为这份手稿很有用,也很及时,而且研究执行得很好。两位审稿人都有一些相对较小的建议,这些建议将改进手稿,应该加以解决,见下文:
谢谢:我们重视反馈,并对原稿进行了几处修改,以解决这些建议。请注意,数字和表格及其参考已经更改,以适应eNeuro的“无补充材料政策”。
审核人1:
在本文中,作者深入研究了测量睡眠脑电图数据中频谱斜率的最佳实践,并评估了在多个大型数据集上进行此分析的结果。我发现这项调查很有用,很重要,执行得非常彻底,并且反映了一个完成得很好的项目。总的来说,我想赞扬作者们做了这样的项目——深入挖掘潜在的方法学问题,并在如此大的数据集上进行尽职调查以验证他们的发现——并且执行得如此之好。我在这篇论文中没有发现任何我有争议的地方,并且在我看来,这篇论文的任何分析或主要解释都没有问题。
我有两个次要的评论可能会在本文中指出:
1.当我读到这篇文章时,我的一个评论是,作者是否在他们的分析中检查了光谱斜率估计值的任何有效性度量。例如,通常根据拟合线和基础数据之间的r-平方拟合来检查这一点。例如,这在Lendner论文中使用,包括在一些分析中,他们比较了不同的方法和预处理,这在概念上与本文中的一些分析类似。我在这份手稿中看不到任何好的措施。我想知道这是否是作者探索过的东西?我知道这篇论文采用了严格的质量控制程序,这并不是说我普遍怀疑这些论文的质量是否适合这里。然而,总的来说,我确实认为这种控制检查对于这些类型的分析是有用的,如果这是作者探索的东西,或者可能只是在讨论部分中提到的,如果作者认为这是应用这些措施的其他工作的潜在建议,那么可以注意到这一点。
根据评审员的出色建议,我们调查了所有样品中菲特斜率的质量。平均而言,该值较高(所有阶段和队列的R2>0.7),但清醒时明显低于睡眠时(R2=0.72,N2=0.98,R2=0.98)。这与原稿摘要部分所述的警告一致:“……唤醒期通常很嘈杂……指出唤醒期间效应减弱的发现(即重测可靠性和年龄相关扁平化)应牢记这一警告。”这也与最初报告的清醒斜率中个体内(沿时段)变异性高于NR和R睡眠的情况相一致(原始图6,第三行)。在修订后的手稿中,我们现在报告了这些质量指标(第21页),并在讨论尾流数据(潜在问题)时引用它们。
其次,我们重复了主要分析,只包括所有阶段(保留38%的完整样本)具有较高(R2>0.9)优良度指标的个体,得出了W、NR和R之间平均斜率的相同变化模式(见下图)。我们现在在第21页的手稿中提到了这一点。
2.我的第二点评论是关于所选频率范围以及如何拟合。本文分析了30-45 Hz范围,并根据Lendner的论文,采用稳健的线性拟合进行分析。然而,在本文中,模拟还注意到“可变斜率模型”“,用多个指数和一个膝盖反射功率谱,似乎可以解释谱中的整体变化。鉴于此,作者认为未来的工作是否应该使用不同的方法和拟合范围来研究,例如,用包含膝盖的模型拟合更大的范围?”?这现在可用于其他拟合方法,如光谱参数化方法(Donoghue等人,2020),该方法可以参数化膝盖,并扩展到更宽的频率范围,同时控制任何振荡峰值。或者,是否有理由选择30-45 Hz范围作为重点?对于这一评论,我不期望也不认为本文需要应用不同的范围和模型进行额外的分析,但这是我脑海中留下的一个问题,也许可以在讨论部分中解决,特别是考虑模拟结果的含义,以及作者是否建议在未来的工作中应用其他拟合方法和模型,和/或建议是否坚持此处使用的精确测量。
虽然我们最初的重点是提供有力的Lendner等人的复制品,明确采用他们的分析方法来减少“方法可变性”的来源(并注意到Lendner等广泛评估了频率范围的影响),我们同意这是一个重要的问题(尽管不一定在当前手稿的范围内)。为了部分解决这一问题,我们采用了第二种分析方法来估计光谱斜率(IRASA,Wen&Liu,2016),该方法专门用于从神经生理信号的光谱估计中消除周期成分,从而允许对已知包括振荡活动(峰值)的频率范围中的斜率进行无偏估计。尽管这种方法没有对斜坡中可能的弯曲进行建模,这超出了当前工作的范围,但它允许在更广泛的频率范围内估计单个斜坡,即通过衰减振荡峰值的偏差。
使用IRASA从功率谱的非周期分量中推导斜率,我们研究了三个频率范围:1)30-45 Hz,以验证我们原始分析的结果,2)1-30 Hz,包括已知的振荡峰值,例如西格玛,以及3)5-30 Hz,以消除慢波活动。这些辅助分析仅在MrOS队列中进行,选择该队列是因为较高的采样频率(大多数其他研究为256 Hz vs 128 Hz),这对于IRASA的最佳表现是必要的,重点是与连锁乳突相关的C3。
对于IRASA的首次应用(在相同的30-45 Hz范围内),我们确认了W>NR>R的光谱斜率模式作为我们的原始分析(尽管注意到,虽然目标为30-45 Hz,但由于重采样系数为h=2.0,IRASA还包括15到90 Hz之间的信息)。这第一个结果表明,我们最初的分析并不是简单地反映出不明的周期分量。
然而,IRASA的其他两种应用(包括<30 Hz的频率)并没有产生相同的NR>R模式。假设这些差异不是由振荡活动驱动的(即根据IRASA的前提),这些结果确实与我们的模拟一致,这表明了频谱上存在可变斜率的可能性。事实上,对原始图6的检查表明,在R期间,30-45 Hz斜率更陡的人倾向于10-30 Hz斜率更低。因此,在较大频率范围内估计单个斜率的分析可能难以解释。我们同意评审员的一般性意见,并在讨论中添加了文本,以强调其中一些问题:即即使考虑到振荡活动,(粗略地说)<30 Hz的活动也显示了不同于>30 Hz的光谱斜率变化源,尤其是在R期间,我们还添加了这个数字作为图3-1b并简要描述第27页的结果。
次要描述注释:
3.在第20页和图3的分类分析中,不太清楚您是否以及何时使用绝对或相对功率测量。例如,它被描述为“β和γ波段功率,作为绝对或相对指标”,但在主要分析中使用的功率并未明确指出。
我们修改了图3的图例(修订版中的图4),说明结果是绝对β功率。
4.使用首字母缩写WASO(从第8页开始),但从未拼写出来
WASO缩写的解释已添加到第7页。
5.有几个错误:
-图6图例:“Peason”应该是“Pearson”
-第27页“广泛指出了与年龄相关的横坡变平,”across似乎是一个额外的单词
谢谢你指出那些打字错误。现在已经修复了。
6.补充材料参考文章超出了主要文章参考列表中列出的内容,但我在任何地方都找不到这些参考文献
由于eNeuro没有补充材料的政策,我们对手稿进行了重组,并将补充材料中最重要的信息纳入了正文。所有参考文献现在都列在正文的参考文献部分。
审核人2:
作者着手复制和扩展最近的研究结果,这些研究结果表明,光谱斜率反映了人类睡眠中觉醒的电生理标记,该数据集由6个独立数据集和11000名受试者组成。此外,他们评估了受试者内部和之间光谱斜率变化的潜在来源,如年龄和性别,并系统地评估了潜在的混淆因素。
这份手稿用一个具有高统计能力的大样本及时解决了一个问题,从而能够解开年龄等变量的影响。根据严格的纳入标准,以方法论和彻底的方式,作者通过潜在的混淆,如肌电图或参考方案,进行了研究。总的来说,这份手稿写得很清楚,为其他研究人员提供了宝贵的资源,用于分析EEG频谱斜率。
仍有一些疑问,需要解决几个问题:
1.(P4和P26)作者表示,“在该模型下,同步活动越多,1/f斜率越陡(越负)”,“光谱斜率可以解释为反映局部同步神经活动的程度”。然而,这一措辞令人困惑,因为在他们引用的文献中(例如,Gao 2017,Donoghue 2020,He 2014),斜率通常被称为异步/非振荡活动的度量。虽然同步和异步活动之间确实存在关系,但通常认为真正的周期性大脑活动会在PSD下降1/f以上时发生“颠簸”(见上文)。
同意。为了避免大规模振荡和本地同步之间的混淆,我们删除了这些语句。
2.(第10页)作者应注意,当首先取平均值作为log10(平均值(X))时,功率估计值(以及斜率估计值)可能会被夸大(Izhekevich,Voytek biorxiv)。因此,我们可能会期望此计算的次优(且不可比较)结果。使用平均值(log10(X))或log10(中位数(X)。
在第10页的原始方法部分中,我们回顾了光谱斜率估计的三种方法,并为我们选择主要分析提供了理由,并就对数(平均值(X))的可能次优性质提出了上述观点。从原始文件中(加粗以强调):
“对每个历元的功率谱分别进行了估计。为了得出谱斜率,我们对对数刻度谱进行了平均,然后计算了单个斜率估计值。作为敏感性分析,我们还计算了其他两个估计值:i)对未转换谱进行平均,然后取对数并估计斜率;或者,ii)平均对数变换谱上每个历元计算的斜率。也就是说,这三种方法可以分别标记为:斜率(平均值(对数(X)))、斜率(对数(平均值,X))和平均值(斜率(log(X)。第三种方法的优点是,它还可以方便地估计不同时期坡度的变化。我们预计所有方法的结果在质量上都是相似的,尽管第二种方法可能对未被过滤掉的异常时段更敏感。关于静息状态下眼睛打开/关闭阿尔法节律差异的研究表明,在平均之前的历元水平上的对数转换能力在这种情况下是最佳的23。根据CFS队列的初步分析,所有三个指标在相互关系(r>0.95)和阶段间平均差异的检验幅度(数据未显示)方面均有效等效。一个例外是,尾流期间斜率(log(mean(X)))与其他两个指标的相关性较小(此处r~0.7),这可能反映了尾流期间更频繁出现的噪声/异常时段的更大敏感性。如前所述,我们的最终分析基于斜率(平均值(log(X))),尽管我们预计如果使用这些替代方案,结果不会有任何实质性差异。“
3.(第20页)如作者所述,Lendner等人在LDA中使用N3睡眠来区分睡眠状态,睡眠状态以SO为特征。因此,如果N3和尾流之间的LDA区分在SO和斜率之间具有可比性,这意味着斜率与SO一样有助于区分状态。此外,在尾流和REM之间的区分中,斜率的良好LDA性能使其成为一个有价值的(额外的)标记。在这里,作者使用N2睡眠和β/γ能量作为LDA,因此他们的结果与Lendner等人。
此外,β范围(15-30 Hz)的使用可能会受到纺锤波的影响,纺锤波是N2睡眠(12-16 Hz)的典型特征。因此,在R/N2比较中更好地区分斜率与β功率支持额外使用光谱斜率。此外,贝塔功率(可能包含一些主轴功率)优于尾流/N2微分斜率也是有道理的。此外,频率范围内的重叠以及伽马范围内没有振荡可能解释LDA性能的重叠。作者应该重新审视他们对结果的解释,并可以通过分析独特的解释方差来补充,以更好地比较标记。此外,当所有三种状态(W、R、N2)都包含在分类中时,作者可以比较LDA的性能。这可能是一个更好的指标,可以反映州际分类标记的整体效益。
我们进行基于年代的阶段分类的主要目的是测试光谱斜率是否优于其他常用光谱指标这一更普遍的问题,而不是重复Lendner等人提出的特定对比度。
然而,对于透明度,下面我们给出了一个扩展分析,其中包括尾流、N2、N3和REM时期之间二进制分类的所有经典频带的绝对功率。此外,我们还基于特定光谱度量(即度量~阶段[W,N2,N3,R]+误差)的所有阶段,提出了线性模型的拟合优度(R2)度量。
我们证实了我们的初步结论,即虽然光谱斜率在W与REM分类中表现出最佳性能,但它与β和γ功率基本相似。对于其他对比,光谱斜率在此类任务中最不有效(例如N2与N3)。我们添加了这个作为补充图4-1
4.(第22页)作者指出,“光谱斜率与光谱的绝对(或相对)功率无关。”由于斜率是根据功率谱计算的,这些标记怎么可能是独立的?请讨论。
同意。这句话的精神是(被误导的)试图介绍这一节的主题(通过重申一个近乎强制性的定义事实),而不是试图提出一个新颖的结果。我们更改了措辞以反映这一点:
“正如预期的那样,光谱斜率并不独立于整个光谱的绝对(或相对)功率。”
5.(第26页)本评论也与评论2有关。作者计算了伽马范围内的层间相干。首先,我无法找到作者在方法或补遗中揭示连贯性是如何准确计算的。如果尚未包含,请添加。此外,一致性度量还受到参考方案(例如Bastos 2016)和量差(Nunez等人1997年至1999年)、功率(Nolte 2004,正如当前研究的结果所揭示的那样)的影响。只有两个可用的传感器和一个公共参考(LM),对相干估计的潜在影响似乎是合理的。关于能量,如果REM睡眠表现出最低的伽马能量,那么REM的相干性应该最小(参考)。如果作者对连贯性感兴趣,那么Hipp 2011(正交功率相关性)、Nolte 2004(想象连贯性)或互信息(Quian Quiroga和Panzeri,2009)所描述的其他度量可能更适合。总的来说,相干结果并没有给手稿增加多少内容(光谱斜率变化的来源)。作者要么更详细地解释他们的理论基础,要么考虑将连贯性结果转移到补充中。
同意。我们现在将相干分析结果作为补充图7-1.
6.(第32页)作者在讨论中表示,他们“报告了各州特定坡度分布其他方面的新差异,包括其可变性”。然而,与静态休息相比,Lendner等人表现出更高的觉醒可变性(图2补充1),这可能是因为(与当前数据集相同)分析了睡眠前不久发生的觉醒期,或患者睡意朦胧的夜间觉醒期。此外,Hill等人2021年报告了儿童早期至中期光谱斜率的变化。因此,作者可能会考虑重新审视他们的新颖性主张。
我们已经从引用的行中删除了“新颖”一词:“……报告了各州特定斜率分布的其他方面的差异,包括其可变性……”。此外,我们现在参考了Hill等人(2021年)(我们起草原始手稿时未出版)。
7.(P33)关于他们的模型,请参考有关膝关节频率和神经元时间尺度的文献(例如高2020、米勒2009、何2010)。
我们已经按照建议添加了这些参考。
次要:
P4 L1-括号中仍有(ref)
固定的。
P4-倒数第二行-可能包括位于“中央头皮脑电图通道”之后的C3/C4
我们已经按照建议添加了C3/C4。
P8-请解释缩写WASO
WASO缩写的解释已添加到第7页。
P8-请介绍QC作为缩写
第8页增加了QC缩写的解释。
P23-括号内仍为(参考)
这个问题现在已经解决了。
图1:请添加PSD的误差线(例如SEM阴影)和斜率平均值周围的误差线。请按图3所示分隔单个主题。虽然描述每个州的PSD可以在研究之间进行比较,但很难在州之间进行比较。我建议将W、R、NR放在一个面板中,并在对数空间(计算光谱斜率的位置)中显示它们,以便进行视觉比较。否则,其描述与图4第1行完全相同。
根据评审员的建议,我们重新调整了图1的方向,将阶段(W、NR和R)放在给定研究的同一面板中。
我们在此回复中处理与错误栏(如下)相关的所有评论。我们对感兴趣的关键指标(即W、NR和R中观察到的光谱斜率)的策略是绘制原始的个体级数据(即原始的图1b、图2a、图3和图10),即显示完整的分布,而不是依赖汇总统计。考虑到每个队列中有大量的受试者,a)并非所有形式的图形表示都是可行的,和/或b)标准误差通常非常小。例如,以下是图1中的面板,其中95%的置信区间通过阴影包括在内:
我们认为,包括这些图(在任何情况下,这些图都不能解决与光谱斜率相关的核心假设测试)更有可能使读者感到困惑,并且没有添加任何有意义的信息。除此之外,并非所有指标的标准误差都有现成的通用闭合形式(例如图4中的单个标准差之间[手稿当前版本中的图5]),而不使用bootstrap或jackknife方法。我们注意到,图5(手稿当前版本中的图6)顶部和第三行反映了显示四分位范围和异常值的盒须图,而不是SEM/CI区间。
我们不确定“空间单个受试者”是什么意思(尤其是在有1000个受试者的队列中),但我们认为与斜率相关的个体级数据点(半透明的灰色线)可能传递了等效的信息。
图2:请添加错误标记以表示,请分隔单个主题。
请参见上文。
图3:请添加伽马范围的结果。
我们现在在补充中添加了伽马范围结果(以及其他经典波段)图4-1.
图4:请再次添加错误标记。
请参见上文。
图5:第2行和第4行,添加错误标记。
请参见上文。
图6:错误代码缺失。
请参见上文。
图8:错误标志
请参见上文。
图9:错误符号,如果在文本中引用a、b、c子面板,请在数字中添加字母
请参见上文。(它是一个补充图7-1现在)
总的来说,这篇手稿写得很好,是对光谱斜率变化来源的广泛和方法上的合理分析。我相信,对于那些对评估光谱斜率作为潜在生物标记物感兴趣的不同科学背景的读者来说,这将是非常有趣的。例如,他们关于REM斜率随年龄增长而变平的结果是有希望的,并为进一步研究与年龄相关的认知衰退开辟了一条道路。
总的来说,本文构成了重要的复制和扩展,我期待着看到这样的出版。
工具书类
Wen,H.,Liu,Z.分离神经生理信号功率谱中的分形和振荡成分。《大脑地形图》29,13-26(2016)。https://doi.org/10.1007/s10548-015-0448-0