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2021年2月1日发布
下载PDF格式版《多梳蛋白及染色质重塑指南》
观看下面的 三分钟视频,快速了解多梳蛋白复合物如何调控基因表达。
概述:
染色质环境是维持细胞类型特异性基因表达模式,进而识别细胞身份的关键。不同的染色质修饰蛋白复合物会影响染色质的可触及性和局部的染色质修饰模式。研究人员已对两种此类蛋白家族,即多梳蛋白(个)家族和 三胸(TrxG)蛋白家族,在调节转录和影响细胞命运方面的作用开展了广泛的研究。
PcG公司和 TrxG公司中国果蝇的遗传研究中按照其不同的发育表型划分的。此后,研究人员又对它们的编码蛋白的分子机制进行了研究,并且已在多种后生动物种属中发现了同源染色体。这两类蛋白都与多种大分子量,多亚基蛋白复合物有关,涵盖多种分子机制和催化活性。PcG公司蛋白参与转录抑制的维持,而 TrxG公司蛋白则调节促进活性转录的染色质(图 1)1。
图1多梳蛋白和三胸蛋白通过建立不同的染色质状态来调节基因表达。转录起始会引起 TrxG公司我觉得这是一个很好的例子PcG公司的募集,从而形成一种更紧凑的阻抑性染色质环境。
PcG公司批准1和 2(PRC1/PRC2)以及多梳蛋白抑制去泛素化酶复合物(PR-DUB)(图 2) 项目风险控制1和 项目需求控制2的基因组结合位点重叠,并且两种复合物主要在非转录基因的 CpG公司富集启动子处富集,有助于发育调控基因的正确时空表达模式。发育过程中,如果 中华人民共和国功能丧失,会导致胚胎致死;在包括肿瘤在内的人类疾病中,PcG公司蛋白往往会发生突变或失调。
PRC1复合物
PRC1批准E3公司泛素连接酶(环1A或 环1B)该连接酶可以促进 H2AK119小时泛素化,并且与 PCGF公司组分(PCGF1-6)紧密相关,而 PCGF公司组分(PCGF1-6)是 项目风险控制1复合物催化形成 H2AK119ub1型的必要组分(图 2)
项目需求控制2复合物
核心 项目需求控制2批准(EZH1或 EZH2)该亚基的在体外 活性与 SUZ12型和 EED公司有关,而体内 活性与组蛋白结合蛋白 RBBP4型或 RBBP7型有关。项目需求控制2能够催化 H3K27型的单甲基化、二甲基化和三甲基化(图 2)
有关 PRC1、PRC2和 PR-DUB公司复合物结构和功能的更多信息,请查看完整指南。
多种分子机制有助于精准靶向 中华人民共和国的基因组。虽然人们已经对转录因子、非编码 核糖核酸和特定 DNA特性进行了多年的研究,并且发现 中华人民共和国会与非转录基因的 CpG公司富集启动子结合,但目前仍未找出哺乳动物募集 中华人民共和国(笑声)项目风险控制1和 项目需求控制2的非核心亚基可以通过直接染色质的相互作用来引导靶点特异性,而核心亚基的染色质相互作用则会增强直接染色质的相互作用。一些研究表明,非编码 核糖核酸可能会参与 中华人民共和国到特定基因座的募集。相反,有研究表明,核糖核酸转录物会竞争性地结合到 DNA表面,阻碍 中华人民共和国的结合,因此提供了一种“传感机制”,用于解释 中华人民共和国到非转录基因的选择性募集三。
有研究表明,中华人民共和国结合和组蛋白修饰会通过多种机制进行转录抑制,包括预防 核糖核酸聚合酶 二的结合或释放、染色质压缩或共转录 核糖核酸降解。抑制作用取决于 PRC1和 项目需求控制2的催化活性,而 项目风险控制1和 项目需求控制2的催化活性在不同的细胞类型、发育阶段和基因组环境中存在较大差异。但是,每种复合物和修饰的相对贡献仍有待了解5。
如需了解有关 中华人民共和国招募分子详情的更多信息,请下载完整指南。
除果蝇的 PcG公司鼠鼠鼠鼠鼠鼠PcG公司蛋白对正常发育而言都至关重要,它们的基因敲除表型包括早期胚胎致死、同源转化或围产期致死等。此外,多种人类先天性疾病存在 PcG公司蛋白编码基因突变,这表明 个人电脑蛋白在正常发育过程中起着关键作用6,7。
而且,在多种不同类型的人类肿瘤中,PcG公司蛋白的表达水平失调、PcG公司蛋白编码基因或组蛋白突变体发生体细胞突变通常会破坏 中华人民共和国功能,从而导致 项目需求控制2底物赖氨酸(H3K27M)被取代1,8。
由于肿瘤相关突变频发,并且“表观遗传疗法”有望成功,人们研发了靶向 PcG公司蛋白的多种化合物,包括阻断 EZH2型催化活性或者阻止 EED公司或 哥伦比亚广播公司蛋白与 H3K27me3型结合或者破坏其他蛋白质间界面的小分子抑制剂。令人振奋的是,首款 EZH2型抑制剂 Tazemetostat公司最近已被 美国食品药物管理局批准用于治疗滤泡性淋巴瘤和上皮样肉瘤。其他几种化合物仍处于临床前或临床开发阶段,包括通过降解或阻碍结合表面来靶向 EZH2型的催化活性或破坏 项目需求控制2完整性的化合物10。
有关 PcG公司更多信息
TrxG公司蛋白是抑制果蝇中多梳蛋白表型的因子,表明了该基因产物相反的机制功能。TrxG公司蛋白复合物有多种分子功能,其催化活性通常与活性转录有关。多种 TrxG公司蛋白都在转录模式的维持方面,进而决定细胞命运的方面起到至关重要的作用,而且在人类肿瘤中可以经常发现 TrxG公司蛋白的编码基因发生突变或失调12。
TrxG公司蛋白还可以分离成大分子量的多聚体蛋白复合物。这些复合物大致可以分为两类:COMPASS/类似COMPASS和 SWI/SNF代码(哺乳BAF/PBAF)
COMPASS(指南针)和 类 COMPASS(指南针)复合物是包含 SET(设置)结构域的甲基转移酶,可以催化 H3K4型的单甲基化、二甲基化和三甲基化(图 3)。这些复合物的催化核心由 WDR5、ASH2、RBBP5和 DPY30(病房)组成。每种特定的复合物都有一个包含 SET(设置)结构域的甲基转移酶(设置1、MLL1/2或 毫升3/4)和许多其他亚基,这就形成了复合物的独特染色质结合模式及其他催化活性1。
图三。不同的COMPASS(指南针)复合物在不同的基因组区域调节H3K4型是的SET1-罗盘在活性转录基因的启动子上催化 H3K4me3MLL1/2-类似罗盘复合物在由 H3K27me3型标记的发育调控二价基因上催化 H3K4me3MLL3/4-类似罗盘复合物负责在增强子元件上建立 H3K4me1
有关不同 COMPASS(指南针)和类似COMPASS认可信息
SWI/SNF代码复合物是 列车自动防护系统依赖型染色质重塑复合物,介导与活性转录相关的核小体滑动或移除(图 4)。在哺乳动物细胞中,SWI/SNF ATP酶的两种同源物,即 SMARCA4/BRG1或 SMARCA2/BRM都会与大约八个其他蛋白发生相互作用,形成核心复合物,而核心复合物由 燃油附加费和 PBAF公司共享。复合物的其他特殊亚基为复合物提供了功能多样性;燃油附加费的特殊亚基包括 干燥1a/B和 DPF1/2/3而 PBAF公司的特殊亚基则包括 PBRM1、BRD7、ARID2和 PHF10
图4.瑞士/瑞士蛋白复合物通过核小体重塑维持开放性染色质环境。SWI/SNF(BAF/PBAF)蛋白复合物在转录基因的启动子处被募集到 CGI、并且通过 ATP酶依赖型染色质重塑和 PRC公司排斥来维持开放的容许性染色质环境。
在果蝇中,PcG公司和TrxG公司蛋白都会被募集到多梳蛋白或 三胸反应元件(预处理/处理)中国CpG公司岛可以根据转录信号为两种复合物提供停靠位点。PcG公司蛋白会被募集到非转录基因上,而 TrxG公司复合物则会被募集到活性转录基因上,并且通过核小体重塑和 H3K4型甲基化来维持开放的容许性染色质环境(图 4)。两种蛋白对染色质状态的作用相反,并且会相互抑制各自的结合或催化作用,因此,转录活性似乎取决于抑制信号与激活信号之间取得的平衡7,8。
有关 TrxG公司蛋白招募分子机制的更多信息,请查看完整指南。
在基因敲除小鼠研究中,TrxG公司功能丧失的发育表型范围包括早期胚胎致死、后期或轻度缺陷,具体取决于目标组分。但是,正常发育既需要 SWI/SNF、也需要 COMPASS(指南针)复合物7。
许多 TrxG公司蛋白在肿瘤中都出现失调,这一点与它们在维持基因表达模式和细胞身份方面的重要性一致。如需了解更多信息,请查看完整指南。
由于人类肿瘤中常见有 TrxG公司蛋白失调或突变,目前多种靶向 TrxG公司蛋白的化合物已经进入临床前或临床开发阶段,包括通过破坏 WDR5毫升相互作用来抑制类似COMPASS复合物功能的小分子抑制剂,以及多种靶向各种 SWI/SNF代码组分的分子。考虑到 SWI/SNF代码突变肿瘤与 项目需求控制2抑制之间的依赖性,开发靶向 SWI/SNF代码组分的新型药物有望为功能丧失型 项目需求控制2突变导致的肿瘤的联合治疗带来福音7,8。
自在果蝇中发现染色质相关蛋白的 个人电脑和 TrxG公司家族以来,人们已经在从酵母到人类的各种生物中对其开展了广泛研究。近年来,已经通过在体外 和体内 结构功能研究获得了有关 PcG公司和 TrxG公司复合物分子机制的重要信息。这些信息,连同模式生物的广泛表型表征和人类肿瘤的大规模基因组数据,极大地增进了我们对这些复合物在正常生物学环境和疾病环境中发挥生化和生物学作用的方式的理解。
总之,虽然我们已经在 PcG公司和 TrxG公司研究领域取得了进步,但仍有许多问题亟待解决,包括 PcG公司和 TrxG公司复合物募集的分子细节、它们对转录的机制影响、它们在肿瘤中的生物学作用以及它们作为生物标志物和治疗靶点在抗肿瘤治疗中的使用。
有关多梳蛋白和 三胸蛋白基因调控的进一步信息,建议您阅读以下文献综述:Schuettengruber等人2017。如需更好地了解什么是染色质及其功能,可以查看Misteli T.2020年发表的详细综述。
如果您想了解有关表观遗传学研究关键技术的更多信息,请查看我们的表观遗传学应用指南:此外,您还可以查阅我们关于组蛋白修饰和核糖核酸修饰的海报。
如果您正在研究肿瘤中的表观遗传学靶点,请查看详尽的肿瘤表观遗传学指南;该指南涵盖组蛋白调控、DNA和 核糖核酸修饰以及多梳蛋白和染色质重塑。