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中国DNA和 核糖核酸修饰、多梳蛋白和染色质重塑。
2008年DNA修复及复制等过程的调控方面发挥重要作用。研究发现,调控表观遗传过程的基因变化通常会成为肿瘤的驱动因素,而 DNA及 核糖核酸修饰、组蛋白修饰及核小体重塑的变化可能导致这些变化。基因表达模式异常会诱导各种肿瘤发生和发展。
全基因组测序研究显示,在多种类型的肿瘤中,大量表观调控因子出现了复发性体细胞突变1,2。组蛋白修饰,例如乙酰化和甲基化,是肿瘤中受影响最广泛的表观遗传通路之一。例如,在 12种不同组织学肿瘤中,组蛋白去甲基酶UTX(KDM6A)发生突变三。
表观遗传学修饰具有可逆性,因此,表观遗传治疗领域大有前景。研究人员正在研发用于治疗肿瘤的多种小分子表观遗传抑制剂。其中三种靶向 DNMT、HDAC和 JAK2号机组的抑制剂已经获得美国食品和药品管理局(食品和药物管理局)的批准。
使用我们的交互海报研究肿瘤表观遗传学的重要靶点。
组蛋白修饰不仅在转录方面发挥重大作用,而且对所有以 DNA为模板的过程也有重要影响4。许多修饰或结合特定组蛋白修饰的蛋白在肿瘤中的活动失调。下面我们将讨论与肿瘤相关的关键组蛋白修饰(图 1)。
图1肿瘤中的关键组蛋白及组蛋白修饰。
组蛋白乙酰化
赖氨酸残基的 N个-端乙酰化是参与转录、染色质结构和 DNA修复的主要组蛋白修饰。乙酰化使赖氨酸残基带负电荷,这些负电荷会排斥带负电荷的 DNA导致染色质结构松弛。开放的染色质构象允许转录因子结合并显著增加基因表达5。
组蛋白乙酰化是一个高度活跃的过程,由相互竞争的两个酶家族共同调控,这两个酶家族为:组蛋白赖氨酸乙酰转移酶(KAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)
KAT公司家族有两种主要类型:A类型和 B类型。A类型 KAT公司主要在细胞核内,可细分为 GNAT、MYST和美国海关与边境保护局/第300页家族。B类型 KAT公司主要存在于细胞质内,用于修饰游离组蛋白6。研究显示,许多 KAT公司都与致瘤性转化有关。同时,KAT公司还是多个肿瘤抑制基因的转录辅因子,例如 CBP/300页调控 第53页乙酰化7。
巴格达克家族包含 18种酶,可以使赖氨酸去乙酰化并修复组蛋白侧链的正电荷。HDAC公司在许多肿瘤中过表达,进而导致组蛋白乙酰化全部酶解,且肿瘤抑制基因表达沉默。
根据序列的同源性及结构,HDAC公司可分为四种主要类型。研究发现,我类 HDAC(1、2、3、8)和 二类 HDAC(4–7、9、10)对肿瘤形成有一定的影响。HDAC4型工作8,而HDAC5型有望成为肝癌、肾癌及宫颈癌的标志物9。此外,目前,研究人员正在研发大量可作为潜在抗肿瘤疗法的 HDAC公司抑制剂10。HDAC8型有望成为肿瘤新靶点,并且报告称,许多强效 HDAC8型选择性抑制剂均表现出了细胞活性及抗肿瘤作用11。
小蛋白基元,即“读者”能识别赖氨酸残基上的组蛋白乙酰化。这些蛋白基元被称为溴结构域,包括巴西雷亚尔2、巴西存托凭证3和第4步,属于 BET公司家族。BET公司蛋白对转录延伸和细胞周期回归至关重要。BET公司溴结构域是一种前景可期的肿瘤治疗靶点。多项研究表明,或许可以参照 BET公司家族,开发特异性高且化学性质不同的小分子12,13,14。
组蛋白甲基化
组蛋白甲基化发生在精氨酸、赖氨酸及组氨酸残基的侧链上。与乙酰化和磷酸化不同,甲基化并不会改变分子的总电荷。
在赖氨酸甲基化中,H3K4、H3K9、H3K27、H3K 36和 H3K79人等组蛋白的研究最透彻。甲基化与基因表达的活化或失活有关14。重要的是,同一赖氨酸残基的不同甲基化状态(例如单甲基化 me1、双甲基化 医用电气2和三甲基化 me3)可能具有不同的功能性结果。例如,H3K4me2型/3 通常富集在活性基因的转录起始位点15,而H3K4me1型修饰则与活性增强子有关16。同样地,H3K9me1型存在于活性基因中,而 H3K9米3则与基因抑制有关15。
赖氨酸残基的组蛋白甲基化通过高特异性酶完成,这种高特异性酶被称为组蛋白赖氨酸甲基转移酶(国民党)多种肿瘤基因组的细胞遗传学研究及 NGS公司研究证实,许多 国民党包括 MLL公司家族成员,均出现复发性易位和/或编码突变。此外,有报告称,KDM5A型 (JARID1A)、KDM5C(JARID1C)及KDM6A(UTX)等多种组蛋白的去甲基酶发生了复发性编码突变。这些复发性突变可能大幅改变甲基转移酶或去甲基酶的催化活性。此外,由于上述大多数酶包含染色质 阅读器基序,突变可能影响这些蛋白检测和结合表观遗传学修饰的能力6。
了解有关组蛋白修饰的更多信息。
在肿瘤中,全部及单个基因的甲基化模式往往会发生改变,而甲基化模式能区分肿瘤类型。通常,肿瘤基因组中的全部 DNA都会低甲基化。然而,在导致肿瘤抑制基因表达沉默的富含特异性 CpG公司的区域,常常检测到超甲基化。在多种类型的肿瘤基因组内,5%–10% 的正常未甲基化 CpG公司启动子岛会异常去甲基化。CpG公司岛甲基化对转录调控有重要影响,通常会在恶性转化过程中发生改变17,18。
胞嘧啶核苷酸的 5-碳甲基化通过 DNA甲基转移酶(挪威船级社)家族进行,该家族包含高等真核生物中的 三种活性 DNMT公司(图 2) DNMT1(DNMT1)是维持性甲基转移酶,能识别 DNA复制过程生成的半甲基化 DNA并使亲代链片段已经甲基化的新合成 CpG公司二核苷酸甲基化19。胚胎形成过程中,DNMT3A型与DNMT3B公司首先通过从头甲基转移酶进行 DNA甲基化20。据报道,多达 25%的急性髓样白血病(反洗钱)患者出现 DNMT3A型复发性功能缺失性突变21。
图2肿瘤中的关键 DNA修饰。
DNA甲基化为多种甲基结合蛋白提供了平台,这些甲基结合蛋白包括MBD1型、MBD2型及MeCP2型(图 2) 这些蛋白反过来招募组蛋白修饰酶,从而协调以染色质为模板的过程22。MBD1、MBD2与 甲基氯化石蜡2都是转录抑制因子,与多种类型的肿瘤有关。其中,MeCP2型已被认定为多种类型肿瘤中频繁扩增的癌基因,这些肿瘤类型包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌和子宫癌23。MBD1型则参与多种癌症的肿瘤发生和进展,包括肺癌、前列腺癌和结直肠癌24。而 MBD2型则是肿瘤中 CpG公司岛岸维持和扩散 DNA甲基化的必备蛋白25。
DNA羟甲基化是 DNA修饰的另一种类型,在此过程中,羟甲基基团取代胞嘧啶 C5型位点上的氢原子。在哺乳动物体内,蛋白的 10 - 11 易位(TET 1-3)家族通过催化连续的氧化反应进行 DNA羟甲基化:5-甲基胞嘧啶(5摄氏度)首先被氧化为 5-羟基甲基胞嘧啶(5 hmC)一、5-甲酰基胞嘧啶(5fC)后者最终被氧化为 5-羧基胞嘧啶(5立方厘米)26,27。TET公司基因,尤其是TET2测试基因,在多种肿瘤中频繁突变且表达降低。因此,许多造血系统恶性肿瘤存在TET2测试反复突变,这些肿瘤包括 AML、MPD、MDS和 CMML公司28,29,30。但是,TET公司蛋白如何防止这些恶性肿瘤的发生及维系尚不清楚31。
了解有关 DNA甲基化和去甲基化的更多信息。
非编码 核糖核酸在正常发育过程中必不可少,并且可能在表观遗传调控方面发挥重要作用32。小型非编码 核糖核酸的种属间序列保守性高,可通过与其靶点的特定碱基配对,参与转录中及转录后的基因沉默。长非编码 核糖核酸的种属间序列保守性弱,可作为多种染色质调控因子的分子伴侣33。
类似于 DNA、RNA受发生共价修饰(如甲基化)(图 3)。在核糖核酸修饰中,尤其是在真核生物的信使 RNA(mRNA)中,N6号-甲基腺苷(6安培)是最常见、最丰富、最保守的内部转录修饰。m6A RNA修饰在 核糖核酸的转录、加工、翻译和代谢方面发挥重要作用,且与多种疾病例(如肥胖、不孕及肿瘤)有关。在肿瘤中,这些修饰与 反洗钱、胶质母细胞瘤、肺癌等多种恶性肿瘤的肿瘤形成有关34。
图三。中国核糖核酸修饰。
6安培甲基化是受甲基转移酶调节的动态可逆过程,例如梅特尔3、去甲基酶及识别因子。梅特尔3参与 核糖核酸生命周期的所有阶段。它在 前mRNA剪接、3' 末端加工、核转运、翻译调控、信使核糖核酸降解及 微小RNA工作35。梅特尔3通过调控关键癌基因或肿瘤抑制基因在 信使核糖核酸中的 6安培修饰,影响肿瘤形成。例如,梅特尔3在肺腺癌中是致癌信号,在胶质母细胞瘤中是肿瘤抑制基因36,37。梅特尔3还在多种实体瘤(例如肝细胞癌)中表达上调,且与不良预后有关38。
核糖核酸表观遗传学(或表观转录组学)为肿瘤的早期诊断和治疗带来了新的机遇。因此,由于多种肿瘤类型均可检测出 METTL3、靶向 6安培相关蛋白可能成为肿瘤治疗的一种新形式39。例如,新的 梅特尔3《少年时代》反洗钱的一种有效治疗策略40。
点击了解更多有关 核糖核酸修饰的详细信息。
如果您对 6安培通路非常感兴趣,请查看我们的 6安培通路及功能海报。
如果您想了解有关 急性髓细胞白血病中 梅特尔3研究的更多信息,请观看由米纳尔治疗学研究所(英国剑桥大学)康斯坦蒂诺斯·泽佩利斯博士主讲的”将表观转录组作为一种有效抗肿瘤策略”网络研讨会。
多梳蛋白家族(PcG)是转录抑制因子,调控多个重要的细胞发育和生理学过程。PcG公司蛋白与肿瘤的发生及进展有关;多种类型的肿瘤存在 个人电脑蛋白表达及功能异常。
PcG公司蛋白通过形成多亚基复合物,即多梳抑制复合物(中国)在胚胎发育过程中选择性地抑制基因表达(图 4)。这些复合物调控染色质组织,使其处于转录失活状态41。中华人民共和国靶点由多种基因编码转录因子、信号转导蛋白、受体和参与所有主要发育通路的调控因子组成。中华人民共和国分为 PRC1型和 项目需求控制2(及其他已发现的异构体),能诱导共价翻译后组蛋白修饰。其中,PRC1亚基催化组蛋白 过氧化氢在第 119位赖氨酸(H2AK119Ub1)上的单泛素化,项目需求控制2亚基则催化组蛋白 H3级第27位赖氨酸(H3K27me2型/3)上的双甲基化及三甲基化。两种组蛋白修饰都与转录沉默有关42。
图4肿瘤中的关键多梳蛋白及染色质重塑。
保时捷中国2在多种类型人类肿瘤中的活性失调,因此成为治疗药研发的焦点。保时捷中国2复合物包含多种蛋白,例如EZH2型、EED及 SUZ12EZH2型是 个人计算机2的一个组成部分,能催化 H3K27型的双甲基化及三甲基化。大量证据表明,EZH2型与肿瘤的发生和进展有关。多种肿瘤类型出现EZH2型过表达及功能增加和功能缺失突变。此外,EZH2型过表达还与包括前列腺癌在内的多种肿瘤的不良进展有关43。EZH2型 在多种肿瘤中的过表达和突变推动了 EZH2型小分子抑制剂的研发,并促使 EZH2型小分子抑制剂成为当前药物研发的热门主题9。因此,多种 EZH2型抑制剂被开发出来并进入临床试验阶段。
其他几个重要的表观遗传靶点也与 保时捷中国2复合体存在相互作用,包括组蛋白甲基转移酶DOT1L公司和KMT2A公司,以及组蛋白去甲基酶KDM1A系列。KDM1A系列在多种类型肿瘤中高表达,且是造血细胞终末分化必不可少的酶44。
DOT1L、H3K79甲基转移酶是一种大有前景的表观遗传靶点,对混合谱系白血病有重要作用。另外,包括黑色素瘤、结直肠癌和卵巢癌在内的多种实体瘤中均存在 DOT1L公司美国45,46。
赖氨酸甲基转移酶 2(KMT2又称 MLL)使 H3K4型甲基化,从而促进基因组可及性和转录。KMT2型基因经常在多种人类肿瘤中发生突变,且与一些最常见的致命性实体瘤有关,例如肺癌和结肠癌47,48,49。
到目前为止,本指南提及的表观遗传学修饰和蛋白都不是影响癌症的唯一因素。如需有关肿瘤表观遗传学及其通路和靶点的深入分析,我们建议您查阅以下文献:道森和库扎里德斯2012,Nebbioso等人2018及Laugesen等人2016。
如果您想了解有关关键表观遗传学研究技术的更多信息,请查看我们的表观遗传学应用指南。此外,您还可以查阅我们关于组蛋白修饰和核糖核酸修饰的海报。